fulltext-search domain was triggered too early. This is usually an indicator for some code in the plugin or theme running too early. Translations should be loaded at the init action or later. Please see Debugging in WordPress for more information. (This message was added in version 6.7.0.) in /home/rams/web/clinrec.770studio.ru/public_html/wp-includes/functions.php on line 6114Ошибка базы данных WordPress: [Disk got full writing 'information_schema.(temporary)' (Errcode: 28 "No space left on device")]SHOW FULL COLUMNS FROM `wp_options`
Ошибка базы данных WordPress: [Disk got full writing 'information_schema.(temporary)' (Errcode: 28 "No space left on device")]SHOW FULL COLUMNS FROM `wp_options`
Ошибка базы данных WordPress: [Disk got full writing 'information_schema.(temporary)' (Errcode: 28 "No space left on device")]SHOW FULL COLUMNS FROM `wp_options`
Ошибка базы данных WordPress: [Disk got full writing 'information_schema.(temporary)' (Errcode: 28 "No space left on device")]SHOW FULL COLUMNS FROM `wp_options`
search-exclude была запущена слишком рано. Обычно это индикатор того, что какой-то код в плагине или теме запускается слишком рано. Переводы должны загружаться при выполнении действия init или позже. Дополнительную информацию можно найти на странице «Отладка в WordPress». (Это сообщение было добавлено в версии 6.7.0.) in /home/rams/web/clinrec.770studio.ru/public_html/wp-includes/functions.php on line 6114wp-yandex-metrika была запущена слишком рано. Обычно это индикатор того, что какой-то код в плагине или теме запускается слишком рано. Переводы должны загружаться при выполнении действия init или позже. Дополнительную информацию можно найти на странице «Отладка в WordPress». (Это сообщение было добавлено в версии 6.7.0.) in /home/rams/web/clinrec.770studio.ru/public_html/wp-includes/functions.php on line 6114Ошибка базы данных WordPress: [Disk got full writing 'information_schema.(temporary)' (Errcode: 28 "No space left on device")]SHOW FULL COLUMNS FROM `wp_options`
{"id":"317_1","name":"E74.0 Болезнь Помпе","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":""},{"id":"doc_crat_info_1_1","title":"1.1 Определение заболевания или состояния","content":" Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе (БП), относится к редким наследственным болезням накопления (OMIM # 232300), связанным с дефицитом фермента кислой мальтазы (кислой альфа-глюкозидазы, КАГ) в лизосомах. Преимущественное накопление гликогена отмечено в скелетных мышцах, но в разной степени может обнаруживаться и в других органах и тканях, включая сердечную мышцу, печень, нервную систему, гладкую мускулатуру и т.п. В литературе используются следующие общепринятые синонимы БП: болезнь накопления гликогена II типа (GSD-II); дефицит кислой мальтазы (AMD); гликогеноз II типа [1]. "},{"id":"doc_crat_info_1_2","title":"1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" БП обусловлена недостаточностью фермента кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), который относится к группе лизосомных гидролаз. Ген GAA, кодирующий КАГ, локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q25.2-q25.3), состоит из 20 экзонов и имеет размер около 20 000 пар нуклеотидов. Идентифицировано более 580 мутаций гена и их число постоянно растет [2]. Хотя некоторые мутации гена GAA встречаются преимущественно в определенной этнической группе, для большинства популяций отсутствуют так называемые «мажорные», составляющие сколько-нибудь значимую долю всех мутаций популяции и потому целесообразные для прицельного выявления. Мутации GAA , приводят к разной степени дефицита фермента. Младенческая форма БП (МБП) развивается при значительном снижении или полном отсутствии активности КАГ, БП с поздним началом (БППН) – при менее выраженном дефиците активности КАГ, обусловленном «мягкими» мутациями гена GAA [1,3,4]. Отложение или утилизация гликогена зависят от потребности организма в глюкозе. Биохимические превращения гликогена в печени способствуют поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. В скелетных мышцах при метаболизме гликогена образуется глюкозо-6-фосфат участвующий в процессе окисления и продукции энергии, необходимой для нормальной работы мышц (ее сокращения и расслабления). Отсутствие или значимый дефицит КАГ приводит к массивному накоплению гликогена в лизосоме и нарушению функции клеток. При БП, независимо от формы, гликоген может накапливаться практически в любых тканях, но при этом имеется преимущественное скопление гликогена в разных органах и тканях, которое уже зависит от формы болезни. Так, при МБП гликоген накапливается в скелетной мускулатуре, сердечной мышце, печени, мышцах языка. Реже аномальные отложения гликогена могут встречаться в мышечном слое сосудистой стенки, определяя развитие аневризм и мальформаций, а также – в клетках центральной и периферической нервной системы [1,3,12]. При БППН, в отличие от МБП, больше всего страдает скелетная мускулатура, в то время, как поражение остальных органов и тканей встречается значительно реже и по тяжести поражения не сопоставимо с МБП [5,6]. БП характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с разными вариантами прогрессирования. Диагностика БП, независимо от формы, основана на оценке клинических симптомов, данных инструментальных и лабораторных обследований. "},{"id":"doc_crat_info_1_3","title":"1.3 Эпидемиология заболевания или состояния","content":" Точная частота БП неизвестна. По данным разных авторов частота болезни, в зависимости от страны и этнической принадлежности, варьируют в диапазоне от 1:40.000 до 1:300.000 [7-11]. Например, в южном Китае и на Тайване частота классической младенческой (инфантильной) формы БП составляет 1:40.000-50.000, являясь самым частым гликогенозом. При рассмотрении данных по Тайваню отдельно, частота заболеваемости составила 1:33134 [10,11]. По результатам скрининга новорожденных по сухому пятну крови (СПК) в Австрии частота БП составила 1:8.684 [9]. В Голландии частота гликогеноза II типа у младенцев составляет 1:138.000, а формы БП с поздним началом - 1:57.000 [8]. "},{"id":"doc_crat_info_1_4","title":"1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния","content":" Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E74.0 - болезни накопления гликогенa (болезнь Помпе). "},{"id":"doc_crat_info_1_5","title":"1.5 Классификация заболевания или состояния","content":" БП относится к гликогенозам - группе редких наследственных болезней нарушения метаболизма гликогена, связанных с изменением нескольких ферментов, вовлечённых в синтез и распад гликогена. Клинические появления болезни связаны с патологическим накоплением гликогена и продуктов его метаболизма в клетках. Сегодня выделяют восемь основных типов гликогенозов. БП относится к гликогенозу II типа - гликогенозу, связанному с недостаточностью лизосомной α-1,4 глюкозидазы, приводящей к избыточному накоплению гликогена нормальной химической структуры в сердце, скелетных мышцах, печени, мозге. Всех пациентов с БП, независимо от времени начала, отличает неуклонно прогрессирующий характер течения болезни. Продолжающееся отложение гликогена в тканях-мишенях нарушает их функцию и, в конечном итоге, приводит к необратимым структурным изменениям тканей и гибели больного БП. БП характеризуется полиорганной патологией, но в зависимости от времени манифеста частота вовлечения тех или иных органов и систем также будет разной. Попытки классификации БП по данным литературы в зависимости от возраста начала, с выделением младенческой формы с дебютом на первом году жизни (с подразделением на раннюю, позднюю младенческую форму, форму с/без кардиомиопатии и т.п.), детскую, ювенильную и взрослую формы болезни не нашли единодушной поддержки специалистов. С учетом единого патогенеза БП, выделяют только два варианта в зависимости от времени манифеста симптомов [1,3,12]: Младенческая (инфантильная) БП (МБП) манифестирующая в период новорожденности или младенческом возрасте и БП с поздним началом (БППН). "},{"id":"doc_crat_info_1_6","title":"1.6 Клиническая картина заболевания или состояния","content":" Каждая из выделенных форм имеет свои особенности клиники, алгоритмов диагностики и тактики ведения пациентов. МБП характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии - мышечной гипотонии и слабости, сердечной недостаточностью в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточностью на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушениями питания (трудности при вскармливании) из-за слабости лицевой мускулатуры и увеличения языка, увеличением печени. Смерть при МБП чаще всего наступает на первом году жизни от сердечно-дыхательной недостаточности. БППН отличается от МБП более мягкими клиническими проявлениями и течением, отсутствием полиорганной патологии (поражение сердца крайне редко) и более поздними осложнениями со стороны дыхательной системы в результате слабости мышц диафрагмы и межреберной мускулатуры. Обычно пациенты погибают от дыхательной недостаточности и инфекционных легочных осложнений. Время гибели пациентов при БППН зависит от момента начала и последующего характера течения болезни и может наступить в детстве, юношеском, взрослом или преклонном возрасте. Более подробно клиническая картина выделенных форм рассмотрена ниже. Клинические проявления младенческой формы болезни Помпе Во всех случаях при подозрении на МБП обязательным является уточнение семейного анамнеза (выявление ранних смертей в семье, гибели детей в раннем детском возрасте, необычных мышечных проявлений, миопатии), с учетом развития полиорганной патологии показано расширенное лабораторное и инструментальное обследование. Первые признаки и симптомы МБП появляются уже на 2-3 месяцах жизни. При осмотре на педиатрическом приеме обращает внимание мышечная гипотония и прогрессирующая мышечная слабость. Лицо ребенка приобретает характерный вид: рот приоткрыт, полость рта заполнена увеличенным языком (у 1/3 младенцев), мимика ослаблена. Мать часто жалуется на то, что ребенок стал плохо брать грудь и отстает в весе, быстро устает при сосании, плохо глотает. Дальнейший осмотр выявляет плотность мышц, обнаруживаются признаки дыхательной и сердечной недостаточности: бледность кожи, центральный и акроцианоз, гипергидроз, стонущее дыхание, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, деформация грудной клетки по типу «сердечного горба», расширение границ относительной сердечной тупости, ослабление периферической пульсации, гепатомегалия, периферические отеки. Аускультативно в легких жесткое дыхание, часто - проводные хрипы, ослабление дыхания слева, тахипноэ; тоны сердца глухие, систолический шум над всей областью сердца, нарушение ритма сердца (тахикардия, брадикардия, желудочковая аритмия). Для классической МБП характерно развитие ателектазов легких у младенцев, в основном, - в нижней доле левого легкого. Печень увеличена. Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет кардиомегалию. При более позднем дебюте МБП - в анамнезе частые респираторные инфекции. Неврологический осмотр обнаруживает выраженную задержку физического развития в виде нарушения формирования моторных навыков: снижена спонтанная и произвольная двигательная активность, ребенок не держит голову, не переворачивается самостоятельно, не сидит. Слабость проксимальных мышц в положении лежа придает ребенку характерную \"позу лягушки\", при попытке поднять его за руки голова откидывается назад. При удержании ребенка на руке - типичный вид \"вялого ребенка\". Возможна избирательная гипертрофия и пальпаторная плотность мышц нижних конечностей. Сухожильные рефлексы в дебюте могут быть сохранены, но по мере прогрессирования заболевания угасают. В Приложении Г 1 представлены основные симптомы МПБ [1,3,12,14]. Достаточно часто к описанным выше изменениям присоединяются неспецифические нарушения в виде общего недомогания, раздражительности ребенка, повышенной потливости, рвоты и запоров. Редким, но настораживающим признаком полиорганной патологии является снижение слуха. В результате нарушения резорбции спинномозговой жидкости развивается гидроцефалия. Клинические проявления болезни Помпе с поздним началом (БППН) Младенческая форма БП отличается относительной гомогенностью клинических проявлений, чего нельзя сказать о БППН, что существенно затрудняет диагностику этой формы гликогеноза II типа. При одинаковом патогенезе младенческой и поздней форм БП клинический спектр и тяжесть поражения разных органов и систем зависят от возраста пациента. После относительно благополучного развития ребенка в младенчестве, при наличии БППН, заболевание может манифестировать в любом возрасте. Независимо от времени начала БППН, у детей или взрослых, заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер, а выраженность мышечных и иных проявлений могут не коррелировать с темпом прогрессирования болезни. При манифесте БППН в детском возрасте, но после первого года жизни (иногда в литературе эту форму БППН называют ювенильной, для того, чтобы подчеркнуть, что болезнь манифестировала в детстве, но после первого года жизни), обнаруживается миопатический синдром, умеренная органомегалия. Наблюдается задержка формирования двигательных навыков. Вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы вариабельно, чаще развивается дыхательная недостаточность в результате слабости диафрагмы и межреберных мышц. При осмотре пациента с БППН с дебютом в детском возрасте отмечены клинические симптомы (Приложение Г2), представленность которых может уменьшаться с возрастом ребенка, за исключением поражения скелетной и дыхательной мускулатуры [1, 15,16]. Следует отметить, что при БП с дебютом в детском возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной креатинкиназы (КК) (в 2-10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для МБП. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту ( ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни ( ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц ( ρ = -0,53, р <0,001)[15]. Родители часто неправильно оценивают состояние ребенка, считая его \"ленивым\" и не обращаются к специалисту. В последующем у ребенка развивается нарушение осанки, появляется гиперлордоз, сколиоз, походка становится вперевалку (утиная походка). Мышц ног и тазового пояса поражаются больше, чем мышцы плечевого пояса. У детей часто развивается регионарная псевдогипертрофия мышц спины, а также симптомы ригидного позвоночника. Прогрессирование болезни приводит к нарушениям дыхания, чаще всего в форме ночных гиповентиляций, частых простудных заболеваний и аспирационной пневмонии. Ребенок может предъявлять жалобы на головную боль, в поведении отмечается быстрая утомляемость и снижение устойчивости к привычным нагрузкам, в основном, - к бегу и другим активным играм. Слабость мимических мышц, умеренный птоз (часто асимметричный) увеличение языка, снижение сухожильных рефлексов и остеопения также должны насторожить в плане наличия у ребенка БППН. У детей, в отличие от младенцев, при БППН кардиомиопатия встречается значительно реже и практически никогда заболевание не проявляется патологией со стороны сердца. БППН характеризуется гетерогенностью клинических проявлений, разным возрастом появления первых очевидных признаков и симптомов, разной скоростью прогрессирования болезни и выраженностью слабости мышц. При одинаковом генотипе время начала болезни может отличаться на десятилетия и различаться по всем перечисленным выше проявлениям. Ретроспективный анализ жалоб пациентов с БППН показал, что первые проявления или признаки болезни, которые субъективно не рассматривались пациентом как отклонение от нормы, в 77% случаев касались трудностей при занятиях спортом (пациенты плохо бегали, не могли подтянуться на турнике), 28% быстро уставали при ходьбе по лестнице, 20% испытывали затруднения при вставании с низкого стула, 17% уставали при обычной ходьбе и 11% не могли встать из положения лежа на спине без помощи рук [6,17-23]. Таким образом, при подозрении на болезнь Помпе у взрослого пациента необходимо детально выяснить особенности двигательного развития в детском и юношеском возрасте. Слабость мышц является основной жалобой у взрослых пациентов БППН. Слабость мышц конечностей является основной жалобой пациентов с БППН, обнаруживаемой в 93% случаев [22-23]. По паттерну распределения мышечной слабости отмечается несколько меньшая вариабельность между пациентами. В большинстве случаев максимальная слабость касается параспинальных мышц и мышц передней стенки живота, мышц проксимальных отделов ног и мышц плечевого пояса. Слабость проксимальных отделов преобладает над снижением силы в дистальных мышцах (если таковая наблюдается). Более того, в случае обнаружения слабости мышц конечностей и ее оценки через год после первого осмотра пациента, прогрессирующее снижение мышечной силы отмечено больше для ног, чем для рук. В среднем, сила мышц ног падает на 7,1%, а рук - на 4% [22-23]. По характеру распределения мышечной слабости разные авторы отмечаются следующие закономерности. Описано большее симметричное вовлечение отводящих мышц бедер и ягодиц при относительной сохранности мышц сгибателей бедра, относительная сохранность мышц бедер по сравнению с мышцами тазового пояса и слабостью мышц разгибателей бедра. На ранних стадиях болезни изменения в мышцах могут проявляться только походкой вперевалку по типу \"утиной походки\" с гиперлордозом поясничного отдела. Слабость мышц плечевого пояса чаще всего обнаруживается при тестировании и носит диффузный характер. Пациенты могут не предъявлять жалоб на изменение силы мышц предплечий и кисти даже на далеко зашедших стадиях болезни, когда признаки первично-мышечного поражения по типу \"миопатии поясов\" становятся очевидными. Достаточно часто слабость и изменение объема (атрофии) мышц плечевого пояса могут быть асимметричными, что может проявляться в отставании лопатки от грудной клетки (крыловидной лопатки) только с одной стороны или значительной асимметрии данного симптома. Как уже говорилось выше, параспинальные мышцы и мышцы передней стенки живота могут поражаться на самых ранних стадиях БППН, что приводит к быстрой утомляемости, снижению переносимости стандартных нагрузок как на ранних, так и развернутых стадиях болезни. Важным является обнаружение нарушения дыхательной функции вследствие слабости мышц диафрагмы и межреберных мышц. До 1/3 взрослых пациентов с БППН имеют нарушения со стороны дыхательной системы. При осмотре рекомендуется тестирование мышц разных групп с выполнением простых заданий (Приложение Г 3), по результатам которых можно со значительной вероятностью обосновать необходимость обследования пациента на наличие БППН. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Диагноз БП устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). "},{"id":"doc_diag_2_1","title":"2.1 Жалобы и анамнез","content":" При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: В любом возрасте отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания у родных братьев и сестер); близкородственный брак. Младенцы первых месяцев жизни задержка психомоторного развития ; вялое сосание, плохая прибавка в весе; брюшной тип дыхания ; одышка ; увеличение размеров языка (макроглоссия) ; прогрессирующий характер течения . Для детей старшего возраста тахикардия ; дневная сонливость ; утомляемость ; частые простудные заболевания ; мышечная слабость ; трудности при подъеме по лестнице; непереносимость физических нагрузок ; изменение походки ; атрофия мышц конечностей . Для подростков и взрослых утренняя головная боль; тахикардия; утомляемость; мышечная слабость ; прогрессирующий характер течения ; атрофия мышц ; трудности при подъеме по лестнице; непереносимость физических нагрузок; изменение походки. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_2","title":"2.2 Физикальное обследование","content":" При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления БП: Младенцы первых месяцев жизни симптомокомплекс «вялого ребенка»; задержка психомоторного развития; гипомимия; макроглоссия; нарушение ритма дыхания. Дети, подростки, взрослые прогрессирующая мышечная слабость с преимущественным поражением проксимальных отделов; снижение моторной активности; снижение сухожильных рефлексов; положительные приемы Говерса; миопатическая походка; слабость мышц передней стенки живота; слабость параспинальных мышц (лордоз, кифоз, сколиоз); слабость ягодичных мышц и трудность удержания равновесия при вставании сохранность силы четырехглавых мышц при слабости мышц других отделов слабость сгибателей шеи; слабость диафрагмы, одышка; слабость мышц языка; слабость мимических мышц, особенно асимметричная; Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_3","title":"2.3 Лабораторные исследования","content":" Рекомендуется с целью подтверждения диагноза всем пациентам с клиническими симптомам характерными для БП определение активности КАГ [15,24]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарий: Активность КАГ можно определять в различных биоматериалах (культивируемых фибробластах, мышечном биоптате, периферических лимфоцитах и др.), но в настоящее время оптимальным является определение активности КАГ в пятнах высушенной крови с помощью тандемной масс-спектрометрии. Этот тест сочетает в себе высокую чувствительность с простотой выполнения и возможностью применять для скрининга большого числа пациентов. Определение активности КАГ в СПК является оптимальным скрининговым тестом, «золотым стандартом», позволяющим малоинвазивно, быстро и точно определить дефицит активности фермента. У пациентов с БП выявляют значительное снижение активности фермента (менее 10% от нормы). Однако, необходимо с осторожностью относится к интерпретации результатов биохимического тестирования, поскольку описаны аллели псевдонедостаточности, которые могут влиять на активность фермента in vitro . По рекомендациям международной группы экспертов, для подтверждения диагноза БП после выявления снижения активности фермента в образце крови, необходимо провести повторное определение активности фермента в другом образце биоматериала (предпочтительно мышечная ткань, культура кожных фибробластов) или подтвердить биохимический диагноз методами ДНК-диагностики. Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью КАГ проведение молекулярно-генетического анализа гена GAA , с целью подтверждения диагноза БП на молекулярно-генетическом уровне, возможности проведении пренатальной и преимплантационной диагностики в семье [15,24]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарий: Большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами (т.е. несут две разные патогенные мутации гена GAA). Поскольку в гене GAA описано большое число уникальных мутаций, полиморфизмов и замен неясной значимости, могут возникнуть трудности при выявлении ранее не описанных изменений нуклеотидной последовательности [2]. Мутации гена GAA, приводящие к развитию БП, могут быть выявлены при исследованиях методами секвенирования нового поколения (анализ экзома, генома, таргетного секвенирования). Методы молекулярно-генетического анализа могут быть полезны в качестве дополнительного теста при подтверждающей диагностике БП, если недоступен биологический материал пробанда, а также для пренатальной и преимплантационной диагностики. Рекомендуется всем пациентам с БП проведение биохимического общетерапевтического анализа крови с определением уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), с целью выявления поражения мышечной ткани (на момент постановки диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев) [15]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарий : При БП с дебютом в детском возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной КФК (в 2-10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для МБП. По данным литературы активность сывороточной КФК обратно пропорциональна возрасту (ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни (ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц ( ρ = -0,53, р <0,001). АЛТ и АСТ – ферменты, которые активны во всех клетках организма, но больше всего их в сердце, печени, почках и мышцах. Характерное для БП нарушение работы печеночной и мышечной ткани приводит к повышению активности «печеночных ферментов» в сыворотке крови. АСТ – более информативный маркер, нежели АЛТ. У пациентов с инфантильной формой болезни активность АСТ в 3-10 раз превышает норму, АЛТ варьирует от нормы до превышения в 2-7 раз. При БППД активность АЛТ повышена в 94% и АСТ - в 95% случаев Рекомендуется всем пациентам с БП проведение общего (клинического) анализа крови для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов (если не проводилось в предшествующие 2 месяца) [6,15]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркурентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с БП рекомендуется проведение данного исследования не реже 6 раз в год. Рекомендуется всем пациентам с БП исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови с целью выявления дисфункции миокарда, сердечной недостаточности (не позднее 3 месяцев от момента постановки диагноза (пациентам до 1 года) или не позднее 6 месяцев после первого года жизни) [25, 26]. Уровень достоверности доказательств – 4 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: уровень натрийуретического пептида обычно значительно повышен у пациентов с МБП, поскольку это важнейший биомаркер поражения сердца, в частности значительно повышающийся при развившейся сердечной недостаточности и дисфункции правого желудочка. "},{"id":"doc_diag_2_4","title":"2.4 Инструментальные исследования","content":" Перечисленные клинико-инструментальные методы исследования необходимы для диагностики и дифференциальной диагностики миопатических синдромов, включая детей в возрасте до 1 года. Рекомендуется проведение стимуляционной и игольчатой ЭНМГ всем пациентам с подозрением на БП с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями и выявления степени первично-мышечного поражения при БП [15,27]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: данные методы позволяют дифференцировать БП от заболеваний, связанных нарушением функции двигательных волокон периферических и нервно-мышечной передачи. Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ) сердца всем пациентам с БП с целью выявления поражения сердца (если не проводилось предшествующие 6 месяцев) и каждые 7-14 дней в первые 12-24 недели при назначении ФЗТ [6,15,27]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Данные методы исследования позволяют выявить кардиомегалию, гипертрофию миокарда и нарушения ритма сердца. Рекомендовано всем пациентам с БП проведение рентгенографии органов грудной клетки, кардиореспираторного мониторинга, оценки функции внешнего дыхания для выявления степени поражения бронхо-легочной системы (если не проводилась последние 12 месяцев) и пульс-оксиметрии, капнографии (если не проводилась последние 6 месяцев) [6,15,27]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: оценка функции внешнего дыхания обязательна в положении стоя и лежа – с определением разницы в показателях. Рекомендуется УЗИ органов брюшной полости всем пациентам с БП с целью выявления изменений размеров и структуры печени если не проводилось последние 6 месяцев) [6,15,27]. Уровень достоверности рекомендации – 5 (уровень убедительности доказательств С). Комментарии: в отличии от других гликогенозов при БП наблюдается умеренное увеличение размеров печени . Рекомендуются обязательные ежегодные обследования минеральной плотности костей у пациентов с БП для своевременной коррекции получаемого лечения по поводу остеопении и остеопороза. [6,15,27]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Пациенты и члены семьи должны быть информированы о всех последствиях неадекватного отношения к проблеме остеопороза. Рекомендуется пациентам с БП аудиологическое обследование (тональная аудиометрия) при первичном осмотре и далее не реже 1 раза в 3 года с целью раннего выявления нарушений слуха [6,15,27]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Рекомендуется всем пациентам с поздней БППН проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (если не проводился последние 6 мес.) (Приложение Г8) [17]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1) Рекомендуется всем пациентам с БП проведение анализ качества жизни пациентов согласно оценке Опросник SF-36 (если не проводился последние 6 мес.) (Приложение Г9) [27,35]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1) "},{"id":"doc_diag_2_5","title":"2.5 Иные исследования","content":" Сложность диагностики БППН определяется отсутствием специфических клинических симптомов, характерных для большинства нервно-мышечных болезней, а также разнообразием их сочетания, временем появления и тяжести в процессе развития болезни. Дифференциальная диагностика МБП проводится со всеми заболеваниями, основным клиническим проявлением которых является синдром вялого ребенка. Перечень основных заболеваний входящий в дифференциальный диагноз при БПНП представлен в Приложение Г 4. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Лечение БП включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с БП предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов (особенно, нервно-мышечных специалистов), генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания – при наличии симптомов поражения органов-мишеней как минимум необходима консультация профильного врача-специалиста 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом БППН с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояние костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске [15,17,28,29]. Уровень достоверности доказательств – 2 (уровень убедительности рекомендаций B). Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом МБП с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояние костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни [15,17, 29, 30]. Уровень достоверности доказательств – 3 (уровень убедительности рекомендаций B). Комментарии: Единственным препаратом для патогенетической ФЗТ болезни Помпе является алглюкозидаза альфа, препарат зарегистрирован в Российской Федерации. Препарат алглюкозидаза альфа (Код АТХ:A16AB07), рекомбинантный фермент, синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомячков. Алглюкозидаза альфа восполняет активность лизосомальной КАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Препарат хорошо переносится, не имеет выраженных побочных эффектов. Показан для долговременной ФЗТ у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе всех возрастов. На данный момент эффективность и безопасность алглюкозидазы альфа оценена в клинических исследованиях как у детей, так и у взрослых пациентов. Законченные и опубликованные исследования по лечению БП были проведены с участием более 500 пациентов. Безопасность и хорошая переносимость терапии алглюкозидазой альфа подтверждена более чем 10 годами клинического опыта у более чем 1 800 пациентов Препарат выпускается во флаконах, количество лиофилизата в которых эквивалентно 50 мг активного вещества. Вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса пациента. Раннее начало терапии очень важно, так как позволяет добиться наиболее лучших клинических исходов. Доказано, что применение ФЗТ при младенческой форме болезни уменьшает риск смерти на 99%, а риск смерти или необходимости в инвазивной вентиляции легких – на 92% [30]. Своевременное назначение терапии алглюкозидазой альфа вызывает обратное развитие кардиомиопатии у пациентов с младенческой формой БП, улучшает показатели мышечной силы, двигательной активности и стабилизирует состояние дыхательной системы у детей и взрослых пациентов. Терапия алглюкозидазой альфа пациентов с поздней формой болезни замедляет прогрессирование болезни, улучшая состояние костно-мышечной системы и стабилизируя состояние дыхательной системы, повышает выживаемость пациентов и удлиняет период их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске . Препарат вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса. раз в две недели. В литературе имеются единичные описания другого режима дозирования (введения более высокой дозы фермента и более часто для пациентов с ранними формами заболевания). Однако, поскольку исследования не проводились уровень доказательности введения высокой дозы может быть расценен как экспертное мнение. Рекомендовано при начале ФЗТ у пациентов с БП проведение первых 3х инфузий в стационаре, поскольку возможно возникновение реакций на введение препарата. Необходимо проведение мониторинга витальных функций (ЧСС, АД, сатурация) во время проведения инфузии [15,29,30]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Введение ФЗТ проводится регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни - в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии – в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 2 недели. Необходимо учитывать следующие особенности проведения ФЗТ при МБП: Не кормить ребенка за 3-4 часа до проведения инфузии (предупреждение аспирации, возможное проведение реанимационных мероприятий);Разведение препарата в минимальном объеме; Введение препарата при первых инфузиях должно проводится в центральный венозный катетер или - при введении в периферический венозный катетер необходимо иметь два доступа, в дальнейшем рекомендуется установка инфузионной порт-системы; Инфузии с ограниченной скоростью (повышение на 0,5-1мл/ч каждые 30-60 мин), учитывая высокий риск декомпенсации сердечной недостаточности на фоне гиперволемии; 3.2 Симптоматическое лечение По симптоматической терапии БП нет рандомизированных контролируемых исследований. Все приведенные ниже рекомендации отражают экспертное мнение специалистов из разных стран. Препараты, улучшающие метаболизм миокарда, препараты для лечения сердечной недостаточности, антиаритмические препараты назначают в соответствии с клиническими рекомендациями, разработанными для соотвествующей патологии. [3,15,29,30]. Рекомендуется для всех пациентов с БП вакцинация по индивидуальному графику, которая включает в себя помимо вакцин, включенных в национальный календарь прививок, сезонную вакцину от гриппа, пневмококковую вакцину [15]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Диагноз БП не является противопоказанием для проведения прививок . Рекомендуется для всех пациентов с БП с целью минимизации риска респираторных осложнений и дыхательной недостаточности лечение любых инфекций дыхательных путей надо начинать в максимально ранние сроки и максимально агрессивно [15,31]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Рекомендуется назначение пациентам с БП препаратов витамина D, кальция, бифосфонатов по тем схемам, рекомендованным для общей популяции для предотвращения развития остеопороза [15,17,27,31]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Снижение минеральной плотности костей является частой находкой у пациентов с БП и по данным последних исследований достигает уровня 67% случаев [32]. Остеопения и остеопороз обнаруживаются как при МБП, так и у детей и взрослых с БППН. Неустойчивость при ходьбе, сложность поддержания равновесия в результате мышечной слабости, в сочетании с остеопорозом угрожает развитием переломов костей и позвоночника. Все пациенты с БППН, независимо от степени обездвиженности (например, нуждающиеся в кресле-каталке) должны быть обучены всем мерам предосторожности для профилактики падения и переломов в быту. Рекомендуется пациентам с БП консультации следующих специалистов: врачом-неврологом (если не проводилось последние 3 месяца для детей до 1 года и не реже 1 раза в год для пациентов старше 1 года) или чаще при наличии показаний [15,17,27]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с БП консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-педиатром/терапевтом (если не проводилась последние 3 месяца) [15,17,27]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) 3.3 Иное лечение Рекомендуется пациентам с БП включение в рацион специализированных высококалорийных и высокобелковых смесей для поддержания мышечной массы, антирефлюксных смесей в целях профилактики аспирации [15]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Рекомендуется пациентам с БП при появлении сложностей с глотанием зондовое кормление, или совмещение перорального и зондового питания при сохранении адекватного глотания и отсутствии поперхивания [15]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Рекомендуется пациентам с БП назодуоденальное зондовое кормление при сохранении рефлюкса и высоком риске аспирации [15]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" В зависимости от ведущих клинических симптомов пациентам с БП может быть назначены различные реабилитационные программы. - Оральная стимуляция, сосание соски, гимнастика должны проводиться всем пациентам для поддержания нормального развития навыков глотания и устной речи. - При проведении реабилитационных мероприятий избегать чрезмерных (максимальных) нагрузок. Регулярно: физиотерапевтические процедуры, массаж, ЛФК, логопедия, респираторная терапия (дыхательная гимнастика), обучение самообслуживанию и использованию вспомогательных приспособлений (зависит от возраста ребенка). По показаниям - занятия с логопедом, сурдолгом. - Неинвазивная кислородная поддержка (создание положительного давления) - при развитии гипоксемии, обструктивном синдроме. - Обучение родителей использованию небулайзера, отсоса. Большое значение имеет правильный образ жизни с адекватным распределением нагрузок, занятий лечебной физкультурой под контролем информированного инструктора. . Следует настойчиво рекомендовать пациенту с нарушением походки и равновесия пользоваться вспомогательными предметами - тростью, ходунками, а при необходимости использовать механические средства передвижения (кресло-каталку и пр.). Рекомендовано проведение следующих реабилитационных мероприятий пациентам с БП: физиотерапевтические процедуры, массаж, ЛФК, логопедия, респираторная терапия (дыхательная гимнастика), обучение самообслуживанию и использованию вспомогательных приспособлений (зависит от возраста ребенка). [15,17,27,31]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарии: Пациентам с БП необходима поддержка максимального уровня функций скелетно-мышечного аппарата для предотвращения и минимизации вторичных осложнений (развитие контрактур, мышечных атрофий, компенсаторной деформации скелета, остеопении, остеопороза). При проведении реабилитационных мероприятий избегать чрезмерных (максимальных) нагрузок. По показаниям целесообразны занятия с логопедом, врачом-оториноларинголом (сурдологом). "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Рекомендуется консультация врача-генетика после установления диагноза БП пациенту или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики. [15,33,34]. Уровень достоверности доказательств – 5 (уровень убедительности рекомендаций С). Комментарий: Семьям с больными БП детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при БП для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной БП ребенок, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20-22 неделе беременности. "},{"id":"doc_6","title":"6. Организация оказания медицинской помощи","content":" Показания для плановой госпитализации: Проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения. состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (нарастающая дыхательная недостаточность, нарушения ритма сердца); состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания для экстренной госпитализации: Острые заболевания, обострения хронических болезней, отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из стационара: отсутствие угрозы жизни пациента; отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения "},{"id":"doc_7","title":"7. Дополнительная информация","content":" Ранняя диагностика БП и назначение ФЗТ позволяет улучшить прогноз и замедлить прогрессирование забовлания. В некоторых странах рассматривается вопрос о включении БП в программы массового скрининга новорожденных [13,30]. "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено определение активности КАГ с целью подтверждения диагноза БП в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене GAA ) (при постановке диагноза) Да/нет 2. Выполнен биохимический анализ крови с определением уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (на момент постановки диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев) Да/нет 3. Выполнен общий (клинический) анализ крови (если не проводилось в предшествующие 2 месяца) Да/нет 4. проводился ли контроль натрийуретического пептида (NT-proBNP) не позднее 3 месяцев от момента постановки диагноза (пациентам до 1 года) или не позднее 6 месяцев после первого года жизни Да/нет 5. Выполнена электрокардиография и эхокардиография (если не проводилось предшествующие 6 месяцев) и каждые 7-14 дней в первые 12-24 недели при назначении ФЗТ Да/нет 6. Выполнено определение размеров и структуры печени по данным ультразвукового исследования брюшной полости (если не проводилось последние 6 месяцев) Да/нет 7. Выполнено обследования минеральной плотности костей с применением денситометрии (если не проводилось в последние 12 месяцев) Да/нет 8. Выполнено аудиологическое обследование (тональная аудиометрия) (если не проводилось в последние 3 года) Да/нет 9. Выполнена ренгтенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена оценка функции внешнего дыхания (если не проводилось в последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена кардиореспираторного мониторинга (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена пульс-оксиметрия, капнография, (если не проводилась последние 6 месяцев) Да/нет Выполнено определение стимуляционной и игольчатой ЭНМГ на момент постановки диагноза Да/нет Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза Да/нет Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы Да/нет Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) Да/нет Выполнена консультация врачом-неврологом (если не проводилось последние 3 месяца для детей до 1 года и не реже 1 раза в год для пациентов старще 1 года) Да/нет Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) Да/нет Выполнена консультация врачом-педиатром/терапевтом (если не проводилась последние 3 месяца) Да/нет Назначена ферментная заместительная терапия (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом БППН Да/нет Назначена ферментная заместительная терапия (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом МБП Да/нет Назначены препараты витамина D, кальция, бифосфонатов у пациентов со снижением плотности костной ткани Да/нет Выполнен 6-тиминутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Проведен анализ качества жизни пациентов согласно оценке Опросник SF-36 (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Куцев Сергей Иванович - чл.-корр РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова \", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Никитин Сергей Сергеевич - д.м.н., профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям». Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Баранов Александр Александрович - академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени. Вашакмадзе Нато Джумберовна - д.м.н., кафедра факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН , член Союза педиатров России. Артемьева Светлана Брониславовна -д.м.н., заведующая психоневрологическим отделением №2 Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Архипова Елена Николаевна - к.м.н., ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. Басаргина Елена Николаевна -д.м.н., заведующая отделением кардиологии, главный научный сотрудник ФГАУ \"Научный центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Захарова Екатерина Юрьевна -д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Клюшников Сергей Анатольевич - д.м.н., в.н.с., врач-невролог 5 неврологического отделения ФГБНУ НЦН, член Российского обществ неврологов и медицинских генетиков, Movement Disorder Society, European Huntington\"s Disease Network (Euro-HD Network). Ведущий специалист по болезни Гентингтона исследовательского центра REGISTRY Euro-HD Network (на базе НЦН). Председатель российской Ассоциации по борьбе с болезнью Гентингтона. Котлукова Наталья Павловна -д.м.н., врач-консультант, детский кардиолог ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой ДЗ г. Москвы», профессор кафедры госпитальной педиатрии № 1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Ларионова Валентина Ильинична - д.м.н., ФГБНУ \"Институт экспериментальной медицины\", член Российского общества медицинских генетиков. Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ. Семячкина Алла Николаевна - д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ) Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при БП и были рассмотрены в рамках III Всероссийский научно-практический конгресса с международным участием «Орфанные болезни» (31.05.2018 - 02.06.2018) и на XXI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» 15-17 февраля 2019 г. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2019 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Bembi B., Cerini E., Danesino C. et al. Management and treatment of glycogenosis type II. Neurology 71(Suppl 2) December 2, 2008. 12 – 36, Barba-Romero M.A., Barrot E., Bautista-Lorite J. et al. Сlinical guidelines for late-onset Pompe disease. Rev Neurol 2012; 54 (8): 497-507, Сupler E., Berger K., Leshner R. et al. Consensus treatment recommendations for late-onset Pompe Disease. Muscle and Nerve. 2012. 319-333.) современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями. Болезнь Помпе относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи- педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи-детские кардиологи; Врачи- неврологи; Врачи- рентгенологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-оториноларингологи; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и интернатуре. Таблица 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Справочные материалы","content":" Приказ Министерства здравоохранения РФ \"Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями\" от 15 ноября 2012 г. N 917н). "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы действий врача","content":" "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациента","content":" Болезнь Помпе Болезнь Помпе это одна из 50 наследственных болезней, которые относятся к группе лизосомных болезней накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул) таких как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных болезнях нарушается определенная стадия расщепления этих макромолекул. Частота болезни Помпе (гликогеноза II-го типа) составляет примерно 1 случай на 140 000 (классическая инфантильная форма) и 1 на 60 000 для взрослой формы. Заболевание встречается практически во всех этнических группах. Болезнь Помпе редкое наследственное заболевание, при котором в организме не хватает определенного фермента - альфа глюкозидазы (синоним кислая мальтаза). В результате мутации в гене GAA, который кодирует этот фермент, в клетках накапливается особое вещество- гликоген. Это происходит в мышцах и в сердце. Если не начать лечение, то мышечная ткань изменяет структуру и не может выполнять свою функцию. Болезнь Помпе относится к прогрессирующим нервно- мышечным заболеваниям. С течением времени симптомы болезни нарастают, присоединяется поражение новых групп мышц. Многие пациенты перестают самостоятельно ходить и становиться зависимыми от аппаратов искусственной вентиляции легких, поскольку происходит поражение мышц ответственных за дыхание. Известно несколько различных по тяжести и возрасту начала форм заболевания- ранняя (младенческая), поздняя младенческая (детская) и взрослая. Они отличаются симптомами и скоростью прогрессирования. Болезнь Помпе проявляется в виде мышечной слабости, атрофии мышц при всех формах заболевания. Для младенческой формы также характерно поражение мышцы сердца. Размеры сердца значительно увеличиваются, может быстро развиваться сердечная недостаточность. Детям иногда сложно говорить, так как страдают все группы мышцы, речь становится невнятной, смазанной. Мышечная слабость может проявляться в неуклюжести, пациенты спотыкаются, им трудно подниматься по лестнице. Походка взрослых пациентов с болезнью Помпе - своеобразная, они стараются компенсировать дефект за счёт переноса центра тяжести. Чем меньше пациент двигается, тем больше вероятность развития искривлений позвоночника и появления контрактур. Наследование Наследуется болезнь Помпе по аутосомно- рецессивному типу. Больной БП ребенок наследует по одному измененному гену (гена с мутацией в своей последовательности) от каждого из родителей. В семьях где родители являются носителями болезни Помпе риск рождения больного БП ребенка составляет 25% на каждую беременность. Поэтому если в семье родился больной БП ребенок это не означает что все дети будут больны. Есть шанс родить здорового ребенка. Как устанавливают диагноз Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Практически у всех больных БП в биохимическом анализе крови повышена активность ферментов креатинфосфокиназы, Алат, Асат. При проведении электронейромиографии определяют первично мышечной характер нарушения. Но эти симптомы могут встречаться и при других наследственных формах мышечных дистрофий. Для точного подтверждения диагноза необходимо определение активность альфа глюкозидазы в крови. Во многих случаях также рекомендуется проведения ДНК диагностики если активность фермента была снижена. Лечение Для лечения БП разработана специальная ферментная заместительная терапия. Смысл терапии заключается в том, что пациенту каждые две недели внутривенно вводят недостающий фермент. Препарат для ферментной заместительной терапии называется Алглюкозидаза альфа. В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного и страшного. Про определенном навыке это можно проводить в любой больнице. Эффект терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Если процесс в мышечной ткани дошел до определенной стадии восстановить утраченную функцию мышце невозможно. Медико-генетическая консультация Семьям очень важно посетить врача генетика. У врача генетика можно узнать риск рождения больного БП ребенка в данной семье, пройти обследование родственникам если это необходимо. Обсудить пренатальную и преимплантационную диагностику. Пренатальная диагностика проводится на 9-11 неделях беременности. В материале, который называется ворсины хориона (то из чего в последующем формируется плацента), определяют активность фермента и проводят тестирование для выявления мутаций в гене GAA . На основании проведенного анализа делают вывод болен плод или здоров. Современные технологии позволяют проводить и преимплантационную диагностику. Оплодотворение проводится в пробирке, затем отбирают только те оплодотворенные эмбрионы на стадии нескольких бластомеров, в которых нет семейной мутации и их импланитируют в организм матери. При данной процедуре есть свои риски, которые может разъяснить врач генетик. Болезнь Помпе не входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств региональных бюджетов, однако, пациенты имеют возможность лечиться в России. Помощь семьи Не забывайте: от семьи зависит успех лечения не в меньшей степени, чем от врача. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники","content":" Приложение Г1. Основные симптомы МБП Клинический симптом Частота Синдром «вялого ребенка», быстрое прогрессирование мышечной слабости, аксиальная гипотония, снижение моторной активности, слабость мимических мышц, арефлексия в поздней стадии заболевания, икроножные мышцы плотные при пальпации до 96% Кардиомегалия, кардиомиопатия и/или сердечная недостаточность до 95% Гепатомегалия до 82% Макроглоссия до 62% Трудности при вскармливании и низкая прибавка в весе до 50% Частые респираторные инфекции, респираторный дистресс и снижение дыхательной функции 30-40% Повышение уровня креатинкиназы 100% Быстрое и неуклонное прогрессирование заболевания 100% Приложение Г2. Основные клинические симптомы БППН Признак Частота Прогрессирующая мышечная слабость с преимущественным поражением проксимальных отделов, снижение моторной активности, слабость в ногах больше, чем в руках, гипертрофия икроножных мышц, вовлечение параспинальных мышц (у детей постарше), гипотония, снижение сухожильных рефлексов, положительные приемы Говерса, миопатическая походка 30-90% Нарушения дыхания, частые респираторные инфекции, дыхательная недостаточность, диспноэ при физической нагрузке, обструктивное апноэ во время сна, ортопноэ 25-40% Повышение уровня креатинкиназы 100% Умеренная гепатомегалия до 16% Кардиомегалия, кардиомиопатия (менее выраженная, чем при дебюте до 1 года жизни) 0-12% Макроглоссия до 4% Сонливость, утомляемость до 8% Лордоз, кифоз и/или сколиоз 9-25% Нормальное психоречевое развитие, сохранный интеллект 96% Приложение Г3. Выполнение двигательных тестов при БППН Предъявляемое задание Выполняет без труда Выполняет с трудом Не может выполнить Поднять руки над головой 55 % 29 % 16 % Принять вертикальное положение из положения наклонившись вперед 14 % 45 % 41 % Встать с низкого стула 12 % 53 % 35 % Встать без помощи рук из положения лежа на спине 8 % 37 % 55 % Подпрыгнуть на месте 6 % 29 % 65 % Ходьба вверх/вниз по лестнице 2 % 57 % 41 % Поднять ноги в положении лежа 2 % 43 % 55 % Подняться с корточек 2 % 22 % 76 % Приложение Г4. Основные заболевания для дифференциального диагноза БППН Тип нарушения Диагноз Основные схожие симптомы Мышечные дистрофии Поясно-конечностная мышечная дистрофия Дистрофинопатии (миодистрофия Дюшенна, Беккера) Миофибриллярная миопатия Миотоническая дистрофия 2 типа Плечелопаточно-лицевая миодистрофия Болезнь Данона Х-сцепленная миопатия Лицелопаточноконечностная мышечная дистрофия Прогрессирующая слабость мышц поясов нижних конечностей, крыловидные лопатки, крампи, повышение КК Воспалительная миопатия Полимиозит Миозит с включениями Постепенно развивающаяся слабость мышц, повышение КК Врожденные миопатии Немалиновая миопатия Болезнь центрального стержня и мультистержневая миопатии Центронуклеарная миопатия Миопатия с гиалиновыми тельцами Прочие врожденные миопатии Мышечная слабость, гипотония при нормальном или умеренно повышенном уровне КК, наличии скелетных нарушений Метаболические миопатии Гликогенозы IIIа, IV V и VII типов Митохондриальные миопатии Жировые миопатии Гипотония, гепатомегалия у детей, слабость мышц, утомляемость, слабость мышц, снижение устойчивости к нагрузкам, повышение КК Болезни мотонейрона Спинальные мышечные атрофии, тип I и III Бульбоспинальная амиотрофия (болезнь Кеннеди) Боковой амиотрофический склероз Слабость мышц, нарушение дыхания, атрофия мышц, возможно повышение КК Болезни нервно-мышечной передачи Миастения гравис Врожденные миастенические синдромы Синдром Ламберта-Итона Нарушения дыхания, слабость мышц, утомляемость Асимптомное повышение КК Вторичная миопатия, включая лекарственную Повышение КК Приложение Г5. Мониторинг пациента с БП Все пациенты Возраст <5 лет Возраст ≥ 5 лет На момент начала ФЗТ Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Клинический статус пациента х х х Рост, вес, окружность головы у детей х х х х АД, температура тела х х Анализ крови* х х х Анализ мочи ** х х х Рентгенография органов грудной клетки х х х ЭКГ х х х ЭхоКГ х х х Аудиометрия х х х Оценка остроты зрения х х Оценка когнитивного статуса х х Денситометрия x Оценка линейного роста x Оценка ФВД х х Оценка моторного статуса по шкалам и тесту 6 MWT *** х х х Оценка качества жизни Опросник SF-36 х х * Анализ крови должен включать: АСТ, АЛТ, ЛДГ, КК (МВ-фракция), альбумин сыворотки, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, общий билирубин, сывороточный креатинин. ** Анализ мочи должен включать: креатинин мочи, белок, СКФ *** Используемые шкалы: Шкала Альберта моторного развития младенцев (AIMS) (Приложение Г6) Сила мышц по шкале комитета медицинских исследований (Приложение Г 7) 6MWT – тест 6-минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT) (Приложение Г8) [1] Для мониторинга состояния пациентов, находящихся на патогенетической терапии, рекомендовано их наблюдение не реже одного раза в год в специализированных центрах, в которых может быть оказан объем медицинской помощи в соответствии с данными клиническим рекомендациями. Приложение Г6. Шкала Альберта моторного развития младенцев Название на русском языке: Шкала Альберта моторного развития младенцев Оригинальное название (если есть): Alberta Infant Motor Scale (AIMS) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992;83:S46-50. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: моторная шкала для младенцев Альберты (AIMS), шкала наблюдательной оценки, была разработана для измерения общего двигательного созревания у детей от рождения до самостоятельной ходьбы. Содержание (шаблон): Основываясь на литературе, 58 навыков были сгенерированы и распределены по четырем позициям: лежа, лежа, сидя и стоя. Каждому из навыков присваивается определенный балл Ключ (интерпретация): баллы суммируются и проводится общая оценка моторного развития и отклонение/соответствие нормальному развитию в перцентилях Шкала Альберта моторного развития младенцев число/месяц/год Фамилия, имя________________________ Дата исследования: _____/_____/____ Идентификационный номер____________ Дата рождения: _____/_____/____________________________ Исследователь________________________ Хронологический возраст: _____/_____/____ Место проведения исследования________ Скорректированный возраст: ____/____/____ Предшествующие засчитанные пункты Пункты, засчитанные в «окне» Балл по шкале Положение на животе Положение на спине Посадка Вставание Общий балл: ______ перцентиль: ______ Примечания/рекомендации: ШКАЛА ОЦЕНКИ МОТОРНОГО РАЗВИТИЯ У МЛАДЕНЦЕВ № исследования Положение на животе Положение лежа на животе (1) Физиологическая флексия. Поворачивает голову для отведения, носа от поверхности. Положение лежа на животе (2) Симметрично поднимает голову под углом 45º. Не способен удерживать голову на одной линии с туловищем. Положение на животе с опорой Локти находятся позади плеч. Без поддержки поднимает голову под углом 45º. Опора на предплечья (1) Поднимает и удерживает голову под углом более 45º. Локти на одной линии с плечами. Грудная клетка размещается по центру. Подвижность в положении на животе Поднимает голову под углом до 90º. Неконтролируемые попытки переноса веса. Опора на предплечья (2) Локти находятся перед плечами. Активное подтягивание подбородка с вытягиванием шеи. Положение на спине Положение лежа на спине (1) Физиологическая флексия. Поворот головы; подносит рот к руке. Беспорядочные движения руками и ногами. Положение лежа на спине (2) Поворот головы к средней линии. Необязательный асимметричный шейный тонический рефлекс (АШТР). Положение лежа на спине (3) Голова на одной линии с туловищем. Двигает руками, но не способен поднести руки к средней линии. Положение лежа на спине (4) Активность сгибателей шеи с подтягиванием подбородка. Подносит руки к средней линии. Поднесение рук к коленям Подтягивание подбородка. Достает руками до коленей. Активность брюшных мышц. Посадка Посадка с поддержкой Поднимает и кратковременно удерживает голову на одной линии с туловищем. Посадка с опорой на руки Удерживает голову на одной линии с туловищем. Кратковременно опирается на руки. Подтягивание в сидячее положение Подтягивает подбородок; голова на одной линии с туловищем или впереди. Вставание Опора на ноги с поддержкой (1) Возможно попеременное сгибание в тазобедренном и коленном суставах. Опора на ноги с поддержкой (2) Голова на одной линии с туловищем. Бедра находятся позади плеч. Разнообразные движения ногами. Опора на вытянутые руки Перекатывание из положения на животе в положение на спине без поворота Плавание Руки вытянуты. Подтягивание подбородка с подъемом грудной клетки. Боковой перенос веса. Движение инициируется головой. Туловище движется как одно целое. Паттерн активности разгибателей. Попытка дотянуться до предмета из упора на предплечья Переворот Перекатывание из положения на животе в положение на спине с поворотом Активный перенос веса с одной стороны. Контролируемая попытка дотянуться до предмета свободной рукой. Перевороты. Движения рук и ног. Боковая флексия туловища. Поворот туловища Положение на четвереньках (1) Поднесение рук к ступням Перекатывание из положения на спине в положение на животе без поворота Ноги согнуты, отведены и повернуты кнаружи. Поясничный лордоз. Удерживает положение. Способен удерживать ноги в среднем положении. Присутствует подвижность в тазовом отделе. Боковое выпрямление головы. Туловище движется как одно целое. Перекатывание из положения на спине в положение на животе с поворотом Активное вытягивание Посадка без поддержки Поворот туловища. Вытягивается, отталкивась ногами. Приведение лопаток и разгибание плеч. Не способен удержать положение. Посадка с опорой на руки Посадка без поддержки без опоры на руки Перенос веса в положении сидя без поддержки Вытягивание грудного отдела позвоночника. Движения головы, независимые от туловища; опирается на вытянутые руки. Не может оставаться один в сидячем положении неограниченное время. Перенос веса вперед, назад или в стороны. Не может оставаться один в сидячем положении. Посадка без опоры на руки (1) Попытка дотянуться до предмета с поворотом в положении сидя Вставание с поддержкой (3) Руки не прижаты к телу. Способен играть с игрушкой. Может оставаться один в сидячем положении. Сидит самостоятельно. Тянется к игрушке с поворотом туловища. Бедра находятся на линии плеч. Активный контроль туловища. Разнообразные движения ногами. Положение лежа на боку с опорой Реципрокное ползание Перемещение из положения на четвереньках в положение сидя или полусидя Разобщенность ног. Неподвижность плеч. Поворот в пределах оси тела. Реципрокные движения рук и ног с поворотом туловища. Перемещается в данное положение и из него. Может принимать сидячее положение. Реципрокное ползание на четвереньках (1) Попытка дотянуться до предмета из упора на вытянутую руку Положение на четвереньках (2) Ноги отведены и повернуты кнаружи. Поясничный лордоз; перенос веса с одной стороны на другую с боковой флексией туловища. Тянется к предмету вытянутой рукой. Поворот туловища. Бедра выровнены под тазом. Уплощение поясничного отдела. Модифицированное положение на четвереньках Перемещение из положения сидя в положение на животе Перемещение из положения сидя на четвереньки Перемещается в данное положение. Возможно продвижение вперед. Перемещается из положения сидя, чтобы лечь на живот. Подтягивается руками, ноги неактивны. Активно поднимает таз, ягодицы и ненагруженную ногу, чтобы встать на четвереньки. Самостоятельное стояние Первые шаги Вставание из модифицированного положения на корточках В течение короткого времени стоит самостоятельно. Уравновешивает реакции в ступнях. Ходит самостоятельно; передвигается быстро мелкими шагами. Перемещается из положения на корточках в положение стоя с контролируемой флексией и выпрямлением бедер и коленей. Вставание из опоры на четыре конечности Самостоятельное хождение Сидение на корточках Быстро отталкивается ладонями, чтобы встать. Ходит самостоятельно. Сохраняет положение, уравновешивая реакции в ступнях и положение туловища. Посадка без опоры на руки (2) Подтягивается для вставания с опорой Подтягивается для вставания / стоит Положение ног варьирует. Младенец легко перемещается из одного положения в другое. Отталкивается руками и выпрямляет колени. Подтягивается, чтобы встать; переносит вес с одной стороны на другую Вставание с опорой с поворотом Хождение с опорой без поворота Положение на одном колене о Поворот туловища и таза. Ходит с опорой в боковом направлении без поворота. Может вставать или перемещаться в данное положение. Контролируемое опускание из положения стоя Реципрокное ползание на четвереньках (2) Хождение с опорой с поворотом Контролируемое опускание из положения стоя. Плоский поясничный отдел. Движется с поворотом туловища. Ходит с опорой с поворотом. Оценка результатов обследования по шкале Альберта моторного развития ребенка Величины перцентилей Приложение Г7. Сила мышц по шкале комитета медицинских исследований Название на русском языке: БП Оригинальное название (если есть): RESEARCH COUNCIL SCALE Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): van der Ploeg, R.J.O., Oosterhuis, H.J.G.H. & Reuvekamp, J. Measuring muscle strengthJ Neurol (1984) 231: 200. https://doi.org/10.1007/BF00313939 Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: Данная шкала позволяет оценить: - силу исследуемых мышц на момент осмотра по баллам; - динамику вовлечения определенных мышц и целых мышечных групп; - скорость прогрессирования миопатического процесса. Содержание (шаблон): шкала представляет мышечную силу в баллах Ключ (интерпретация): чем выше балл, тем выше сила мышц Сила мышц по шкале британского комитета медицинских исследований Балл Определение силы 5 Нормальная сила 4 Способность поднимать конечность против небольшого сопротивления 3 Способность поднимать конечность, но не против сопротивления 2 Движения только в горизонтальной плоскости 1 Слабое сокращение мышц 0 Движения отсутствуют Приложение Г8. 6MWT – тест 6-минутной ходьбы Название на русском языке: тест 6-минутной ходьбы Оригинальное название (если есть): The six minute walking test (6MWT) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Laboratories, A. T. S. C. o. P. S. f. C. P. F. (2002). \"ATS statement: guidelines for the six-minute walk test.\" Am J Respir Crit Care Med 166(1): 111-117. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: определение выносливости пациентов с целью оценки эффективности терапии Содержание (шаблон): В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Ключ (интерпретация): проводится сравнение с результатами теста, проведенного ранее (до начала терапии, на фоне терапии и тд) 6MWT – тест 6- минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT) Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: нестабильная стенокардия напряжения и инфаркт миокарда, давностью до 1 месяца. Относительными противопоказаниями являются: ЧСС выше 120/мин в покое, систолическое АД >180 мм.рт.ст. и диастолическое АД > 100 мм.рт.ст. Стабильная стенокардия не является абсолютным противопоказанием для проведения теста, однако его следует проводить с осторожностью, на фоне приема антиангинальных препаратов по показаниям. Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию. Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае появления: Боли в груди; Непереносимой одышки; Крампи в ногах; Резкой неустойчивости и пошатывания при ходьбе; Чрезмерного потоотделения; Резкого изменения цвета кожных покровов (бледности). 6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 3 метра, а также точками поворотов/разворотов. Пациент получает инструкцию о необходимости идти с максимально возможной скоростью (но не бежать) в течение 6 минут. В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Приложение Г9. Опросник качества жизни SF-36 Название на русском языке: Опросник качества жизни SF-36 Оригинальное название (если есть): \"SF-36 Health Status Survey\" Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M., Gandek B. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide //The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass.-1993. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое (уточнить): Назначение: SF-36 относится к неспецифическим опросникам для оценки качества жизни. Перевод на русский язык и апробация методики была проведена «Институтом клинико-фармакологических исследований». Содержание (шаблон): 36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие. Ключ (интерпретация): Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ Опросник качества жизни SF -36 Данный опросник рассматривает Ваше отношение к Вашему здоровью на данный момент и в течение 4 последних недель. Мы хотели бы получить более полное представление о том, как Вы чувствуете себя, насколько хорошо Вы справляетесь с выполнением повседневных действий и что Вы думаете по поводу Вашего собственного здоровья. В данном опроснике под словом «здоровье» подразумевается Ваше состояние здоровья в целом. Таким образом, данный термин касается не только аспектов, непосредственно связанных с болезнью Помпе, но и Вашего общего самочувствия. Ответьте, пожалуйста, на все вопросы, выбирая только по одному ответу на каждый вопрос. Пожалуйста, выбирайте ответы, наилучшим образом соответствующие Вашим собственным ощущениям. Если Вы не уверены, какой ответ Вам следует выбрать, пожалуйста, выберите наиболее подходящий из возможных ответов. Например: для ответа на вопрос 3 Вы можете выбирать между «да, сильно ограничивает», «да, частично ограничивает» и «нет, совсем не ограничивает». Однако, Вы возможно совсем (больше) не можете выполнять некоторые действия. В подобных случаях Вам следует выбрать цифру в колонке «да, сильно ограничен». Вы могли бы оценить свое общее состояние здоровья как: 1 = превосходное 2 = очень хорошее 3 = хорошее 4 = удовлетворительное 5 = плохое По сравнению с Вашим общим состоянием здоровья год назад , как Вы оцениваете его на данный момент ? 1 = на данный момент значительно лучше, чем год назад 2 = на данный момент в некоторой степени лучше (немного лучше), чем год назад 3 = практически такое же, как год назад 4 = на данный момент немного хуже, чем год назад 5 = на данный момент значительно хуже, чем год назад Вопросы ниже касаются выполнения Вами привычных повседневных действий. Ограничивает ли Вас на данный момент Ваше здоровье в выполнении указанных действий? Если да, то насколько сильно? Да, сильно ограничивает Да, частично ограничивает Нет, совсем не ограничивает Действия, требующие высоких затрат энергии, такие как бег, подъем тяжелых предметов, занятия спортивными нагрузками Действия, требующие умеренных затрат энергии, такие как передвижение стола, толкание пылесоса, игра в боулинг или гольф Подъем или перенос пакетов с продуктами Подъем вверх на несколько этажей Подъем вверх на один этаж Нагибания, опускание на колени или наклоны вниз Прогулка пешком на расстояние больше 1,5 км Прогулка пешком на расстояние 500 - 800 метров Прогулка пешком на расстояние сто метров 4. В течение последних 4 недель сталкивались ли Вы с какими-либо из следующих проблем в работе или повседневной деятельности в связи с Вашим физическим здоровьем ? Вы провели меньше времени за работой или другими делами Да Нет Вы сделали меньше , чем хотели бы Да Нет Вы не смогли выполнять работу или другие действия определенного рода Да Нет Вы столкнулись с трудностями при выполнении работы или других действий (например, Вам пришлось затрачивать дополнительные усилия) Да Нет В течение последних 4 недель сталкивались ли Вы с какими-либо из следующих проблем в работе или повседневной деятельности в связи с Вашим эмоциональным состоянием (например, в связи с депрессией или тревогой)? Вы провели меньше времени за работой или другими делами Да Нет Вы сделали меньше , чем хотели бы Да Нет Вы не смогли выполнить работу или другие действия так же тщательно , как обычно Да Нет В течение последних 4 недель в какой степени Ваше физическое здоровье или эмоциональное состояние затрудняло проведение Вами досуга с семьей, друзьями, соседями или другими группами? 1 = совсем нет 2 = незначительно 3 = умеренно 4 = значительно 5 = в высшей степени Насколько интенсивную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели ? (локализация боли не имеет значения) 1 = вообще не испытывал 2 = очень легкую 3 = легкую 4 = умеренную 5 = сильную 6 = очень сильную В течение последних 4 недель в какой степени боль затрудняла выполнение Вами привычной работы (в том числе работы вне помещения и домашних дел)? (локализация боли не имеет значения) 1 = совсем нет 2 = незначительно 3 = умеренно 4 = значительно 5 = в высшей степени Вопросы ниже касаются Вашего самочувствия и общего состояния за последние 4 недели . По каждому вопросу дайте один ответ, наилучшим образом отражающий Ваше самочувствие. Какую часть времени за последние 4 недели : Всегда Почти всегда Часто Иногда Редко Никогда Вы чувствовали себя полным жизни? Вы нервничали? Вы находились в таком унынии, что ничто не могло поднять Вам настроение? Вы чувствовали мир и покой? Вы были полны энергии? Вы чувствовали себя упавшим духом и подавленным? Вы чувствовали себя измотанным? Вы чувствовали себя счастливым человеком? Вы чувствовали себя уставшим? В течение последних 4 недель какую часть времени Ваше физическое здоровье или эмоциональное состояние затрудняло проведение Вами досуга (например, посещение друзей, родственников и т.д.)? 1 = всегда 2 = часто 3 = иногда 4 = редко 5 = никогда Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ является для Вас каждое из утверждений ниже? Абсолютно верно Скорее верно Не знаю Скорее неверно Абсолютно неверно Кажется, что я более склонен к заболеваниям, чем другие люди Я так же здоров, как другие знакомые мне люди Я ожидаю ухудшения своего здоровья Мое здоровье в превосходном состоянии Данный опросник разрешен для использования группой IQOLA (Международный проект оценки качества жизни). Приложение Г10. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови Кровь собирается на стандартную карточку-фильтр (№903), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 25-50 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак. На карточке-фильтре обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2). Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карточка-фильтр не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови на карточку-фильтр Рисунок 2. Образец карточки-фильтра Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови вымыть руки (гигиенический уровень), надеть перчатки; вымыть руки пациента (пятку ребенка, в случае, если кровь берется из пятки); протереть область прокалывания стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом, промокнуть сухой стерильной салфеткой; - проколоть стерильным одноразовым скарификатором; снять первую каплю крови стерильным сухим тампоном; мягко надавить для получения второй капли крови; приложить перпендикулярно тест-бланк к капле крови и пропитать его кровью насквозь; аналогичным образом нанести на тест-бланк 6-8 капель, вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон. высушить тест-бланк в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 4 ч без применения тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей; упаковать тест-бланки в чистый конверт таким образом, чтобы пятна крови не соприкасались. Особенности при инфузионной терапии Некоторые пациенты могут получать инфузионную терапию, переливание компонентов крови, что может оказать влияние на результаты тестов. Например, при переливании плазмы крови могут быть получены ложно-отрицательные результаты, так как определяемые ферменты находятся в плазме и в клетках крови. Рекомендуется осуществить забор крови для ферментной и ДНК-диагностики не 9 ранее чем через 6-7 дней после переливания плазмы крови и через 7-10 дней после переливания компонентов крови Не допускается забор крови сразу после проведения пациенту инфузионной терапии; сразу после заменного переливания крови. Хранение и транспортировка биоматериала Образцы высушенных пятен крови можно хранить в обычной камере холодильника при +40С до отправки. Срок хранения до момента отправки не должен превышать 7 дней. Если хранить дольше и при более высокой температуре, то активность фермента даже в норме может снижаться, что приведет к ложно-положительным результатам. "}]}
]]>{"id":"293_1","name":"E76.2 Мукополисахаридоз тип VI","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":""},{"id":"doc_crat_info_1_1","title":"1.1 Определение заболевания или состояния","content":" Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото Лами) - Наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата. Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу [1,2]. "},{"id":"doc_crat_info_1_2","title":"1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях [1,2]. Ген ARSB, кодирующий арилсульфатазу В, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно- рецессивному типу [1,2]. Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата. "},{"id":"doc_crat_info_1_3","title":"1.3 Эпидемиология заболевания или состояния","content":" МПС VI типа редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300 000-1 :400 000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции [3-5]. "},{"id":"doc_crat_info_1_4","title":"1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния","content":" Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E 76.2 - Мукополисахаридоз VI типа. "},{"id":"doc_crat_info_1_5","title":"1.5 Классификация заболевания или состояния","content":" Выделяют 11 типов МПС в зависимости от первичного биохимического дефекта (Приложение Г1). Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания - в возрасте 1-3 лет, при среднетяжелой - с 6 лет, при легкой – после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжелого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений [1,6]. "},{"id":"doc_crat_info_1_6","title":"1.6 Клиническая картина заболевания или состояния","content":" МПС VI - разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем. Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрублением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки, и конечностей; гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности [1,6]. Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дизморфии (огрубление черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает. Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением - карликовостью с укорочением туловища. Отмечается изменение черт лица - крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При легкой форме заболевания огрубление черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм [1,6,7]. Костная система: наблюдаются низкий рост, тугоподвижность суставов конечностей, вальгусная деформация голеней разной степени выраженности; множественный дизостоз: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, гипоплазии позвонков, дорсолюмбарный кифоз в результате брахиспондилии, платиспондилии, иногда сколиоз, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены - «заострены» в проксимальных отделах, характерна «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей [1,8 -10]. Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформации грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений. Орган зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением. Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у пациентгов с данной формой МПС обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата. Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря) [1,6,11]. Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения. Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПСVI вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря [1,6,8]. Карпальный тоннельный синдром – нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара. Дизостоз при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях [9,10,13]. Сердечно - сосудистая система (ССС): отмечается утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Проявления сердечно- сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни [1,6,12]. Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого артриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются [1,6,12]. Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения ГАГ (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции и развития хронической гипоксии. Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия. [1,6]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Диагноз МПС тип VI устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1]. "},{"id":"doc_diag_2_1","title":"2.1 Жалобы и анамнез","content":" При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: Отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания в семье, близкородственный брак) «грубые» черты лица частые респираторные заболевания низкий рост снижение слуха снижение зрения рецидивирующие грыжи (особенно - двусторонние) помутнение роговицы Множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей) нарушение осанки-кифоз, сколиоз ухудшение переносимости физических нагрузок слабость в конечностях тугоподвижность в суставах изменение походки неловкость мелкой моторики нарушение контроля за функциями тазовых органов апноэ во сне Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_2","title":"2.2 Физикальное обследование","content":" При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС VI: грубые черты лица низкорослость тугоподвижность суставов помутнение роговицы гепатомегалия спленомегалия пахово-мошоночные и пупочные грыжи Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение Г2). "},{"id":"doc_diag_2_3","title":"2.3 Лабораторные исследования","content":" Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПСVI включают определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB . Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях. Рекомендуется всем пациентам определение ГАГ в моче. Данный тест является одним из подтверждающих биохимических тестов для МПС VI типа [1,14]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии : повышение уровня ГАГ в моче наблюдается и при других формах МПС, при проведении электрофореза ГАГ возможно выявить изолированное повышение дерматансульфата, что характерно только для этого типа МПС. Рекомендовано определение активности арилсульфатазы В (входит в комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) в культуре фибробластов, в изолированных лейкоцитах, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтры №903) всем пациентам с целью подтверждения диагноза [1,14]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии : у пациентов с МПС VI активность данного фермента снижена. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности. Рекомендовано исследование гена ARSB (входит в комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) с целью подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами [1,6,14]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии : выявление мутаций в гене ARSB подтверждает диагноз МПС VI. Следует учитывать, что в редких случаях мутации в гене с помощью стандартных методов ДНК-анализа, могут быть не выявлены, так как располагаются в глубине интронов или представляют протяженные делеции гена [1,15]. В этих случаях необходимо тщательное сопоставление биохимических и клинических данных для подтверждения диагноза . Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение анализа крови биохимического общетерапевтического для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уровня свободного и связанного билирубина в крови , уровня холестерина в крови, уровня триглицеридов в крови ) если не проводился в предшествующие 6 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 4). Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение общего (клинического) анализа крови для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов (если не проводился в предшествующие 2 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 4). Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркурентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек (если не проводился в предшествующие 3 месяца) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 4). Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год "},{"id":"doc_diag_2_4","title":"2.4 Инструментальные исследования","content":" Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение УЗИ органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки (если не проводилось последние 12 месяцев) [2, 6,16, 17]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4) Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются. Рекомендуется с целью выявления множественного дизостоза всем пациентам с МПС VI проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев) [2, 6,16,25,29]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей . Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ), что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно- мышечной передачи (если не проводилось последние 12 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно. Рекомендовано проведение тональной аудиометрии всем пациентам с МПС VI с целью выявления тугоухости (если не проводилась последние 12 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии : тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение. Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) всем пациентам с МПС VI для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхо-легочной системы (если не проводилось последние 12 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение исследования рентгенографии грудной клетки всем пациентам с МПС VI при наличии аускультативнымх изменений в легких (если не проводилась последние 12 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение кардиореспираторного мониторинга всем пациентам с МПС VI для диагностики обструктивного апноэ сна (если не проводился последние 12 месяцев) [2, 6,16,27]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС VI для оценки состояния сердца (если не проводилось предшествующие 12 месяцев) [2, 6,16,26]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: регулярное проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии (если не проводилось в последние 24 месяцев) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами , однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ. Рекомендуется пациентам с МПС VI консультация врача-офтальмолога и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (тонометрия и другие тесты, необходимые для диагностики глаукомы) и оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (если не проводился последние 12 мес.) [2, 6,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: у пациентов с МПС VI могут выявлять помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва. Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1,2, 6,16]. "},{"id":"doc_diag_2_5","title":"2.5 Иные исследования","content":" Рекомендуется всем пациентам с МПС VI проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (если не проводился последние 6 мес.) (Приложение Г4) [2, 19, 22]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1) "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение -назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом МПС VI с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [2, 18-22]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1) Комментарии: ФЗТ проводится препаратом галсульфаза (код АТХ A16AB08) препарат вводится в дозе 1мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч в условиях лечебного учреждения. Препарат перед инфузией необходимо развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Общий объем инфузии определяется на основании индивидуального веса пациента. Он составляет 100 мл инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/ мл (0,9%), если вес пациента меньше или равен 20 кг или 250 мл, если вес пациента больше 20 кг. 2,5% раствора вводят в течение первого часа, остальной объём (примерно 97,5%) в течение последующих 3 ч. ФЗТ в виде внутривенных инфузий проводят еженедельно пожизненно. Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются антигистаминные препараты в сочетании жаропонижающими непосредственно перед инфузией. При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той с которой она проводилась. 3. 2 Симптоматическое лечение Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (R06A антигистаминными средствами и/или антипиретиками) при появлении побочных аллергических реакций при инфузии. [2,23, 31]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. П ри появлении побочных реакций во время /после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства, антипиретики, глюкокортикостероидные препараты). Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС VI рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента. Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара. При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий. Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей. Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [2, 6]. У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий. Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI . При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС VI рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых». Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ. Многие препараты, рекомендованные для терапии болевого синдрома в зарубежных клинических рекомендациях, применяются «вне показаний» и могут быть назначены по решению врачебной комиссии [2, 23, 22]. Рекомендуется пациентам с МПС VI консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-терапевтом, врачом-отоларингологом, врачом-неврологом [2,16,29]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с МПС VI консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом, врачом-ортопедом. [2,16,29]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с МПС VI консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [2,16,29]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с МПС VI консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [2,16,29]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) 3. 3 Хирургическое лечение Хирургическое лечение пациентов с МПС VI следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам стимуляционой электронейромиографии операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2, 16, 25, 26, 32]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4) Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение. Рекомендуется пациентам с МПС VI типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250-300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [2, 16, 33]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4) Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессия позвоночного канала с имплантацией стабилизирующей системы, что имеет решающее значение в устранении стеноза [2, 10,16,24,25,29]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4) Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений. Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии (выбор объема оперативного вмешательства зависит от степени поражения) [2, 10,16,25,26,30, 34]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Специфической реабилитации пациентам с МПС VI не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Рекомендуется после установления диагноза пациенту или его официальным представителям, консультация врача-генетика с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [2,6,14]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) 5.1 Пренатальная диагностика МПС VI Рекомендуется в семьях, где есть пациент с МПС VI с установленными мутациями, обсудить возможность проведения преимплантационной и пренатальной диагностики. Генетик рекомендует родителям соответствующие диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом [2,6,14]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-хирургами, врачами-офтальмологами, врачами-кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, медицинскими логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб. Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 21-28 дней. Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно- поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении Г3. 6. Организация оказания медицинской помощи Показания для плановой госпитализации: проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения; состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие); состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК); отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания для экстренной госпитализации: острые заболевания; обострения хронических болезней; отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие во процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из стационара: отсутствие угрозы жизни пациента; отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения "},{"id":"doc_6","title":"6. Организация оказания медицинской помощи","content":" При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2,14,19]. "},{"id":"doc_7","title":"7. Дополнительная информация","content":""},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено определение уровня и спектра ГАГ мочи (при постановке диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев Да/нет 2. Выполнено определение активности арилсульфатазы В и молекулярно-генетическое исследование гена ARSB (при постановке диагноза) Да/нет 3. Выполнено назначение ферментной заместительной терапии галсульфазой в виде в/в инфузии еженедельно Да/нет 4. Выполнены ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев) Да/нет 5. Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет 6. Выполнена рентгенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет 7. Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/нет 8. Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/нет 9. Выполнено проведение стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет Выполнен кардиореспираторный мониторинг (если не проводился последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена тональная аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена консультация врачом-офтальмологом и исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (при наличии патологии зрения) (если не проводился последние 12 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье Да/нет Выполнена консультация врачом-терапевтом Да/нет Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводился последние 3 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводился последние 3 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) Да/нет Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) Да/нет Выполнен 6-ти минутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Выполнен биохимический анализ крови (определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уровня свободного и связанного билирубина в крови , уровня холестерина в крови, уровня триглицеридов в крови) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев) Да/нет Выполнен общий (клинический) анализа крови (если не проводился в предшествующие 2 месяцев) Да/нет Выполнен общий анализа мочи (если не проводился в предшествующие 3 месяца) Да/нет Проведено хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга Да/нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Куцев Сергей Иванович - чл.-корр РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова \", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Моисеев Сергей Валентинович - д.м.н., заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Баранов Александр Александрович - академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени. Вашакмадзе Нато Джумберовна - к.м.н., кафедра факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России. Захарова Екатерина Юрьевна -д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Ларионова Валентина Ильинична - д.м.н., ФГБНУ \"Институт экспериментальной медицины\", член Российского общества медицинских генетиков. Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ. Никитин Сергей Сергеевич - д.м.н., профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям». Семячкина Алла Николаевна - д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Воскобоева Елена Юрьевна - к.м.н., в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр\". Кузенкова Людмила Михайловна - д.м.н., заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России Байдакова Галина Викторовна - к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков. Лобжанидзе Тина Викторовна - к.м.н., заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ \"ГКБ № 64 ДЗМ\". Михайлова Людмила Константиновна - д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ \"Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова\" МЗ РФ. Полякова Ольга Александровна - детский ортопед, травматолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова\" МЗ РФ. Подклетнова Татьяна Владимировна - к.м.н., с.н.с. лаборатории редких наследственных болезней у детей ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Удалова Ольга Васильевна - к.м.н., ООО «Медико-генетический центр «Геном»», председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Нижний Новгород. Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при МПС VI и были рассмотрены 1-2 июня 2018 года в рамках Научно-практического конгресса «Орфанные болезни» в Москве. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2018 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE., Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI., Pediatrics. 2007 Aug;120(2):405-18; R.Giugliani; A.Federhen; M.V.M.Rojas Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: brief review and guidelines for treatment, Genet. Mol. Biol. vol.33 no.4 Nov 12, 2010; Harmatz P, Shediac R; Front Biosci (Landmark Ed). Mucopolysaccharidosis VI: pathophysiology, diagnosis and treatment, 2017 Jan 1; 22:385-406 и других современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями. МПС относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи- педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи- неврологи; Врачи- рентгенологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-оториноларингологи; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и интернатуре. Таблица 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств). УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Справочные материалы","content":" Приказ Министерства здравоохранения РФ \"Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями\" от 15 ноября 2012 г. N 917н). Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 791н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе II типа» "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы действий врача","content":" "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациента","content":" Синдром Марото-Лами Синдром Марото-Лами или мукополисахаридоз VI (МПС VI) – одна из самых редких форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание описали в 1963 году два французских врача Марото и Лами, они считали, что это вариант другого мукополисахаридоза (синдрома Гурлер (МПС I) с сохранным интеллектом). В своей статье авторы описали наиболее тяжелую форму МПС VI, позже выяснилось, что это заболевание очень многоликое и существуют разные, в том числе более легкие, формы болезни. МПС VI – очень редкое заболевание, можно даже сказать, ультраредкое. По оценкам специалистов, оно встречается всего лишь у одного из 200 000 новорожденных. За прошедшие годы был создан специальный препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из ее проявлений. Однако, наряду с применением этого препарата, необходимо не забывать о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации, а главное – позитивном отношении к жизни пациента и членов его семьи. Патогенез При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ – это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав клапанов сердца, суставов и сухожилий. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепление «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того, чтобы расщепить ГАГ, ферменты работают по очереди, друг за другом, и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части. У всех пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления, определенного ГАГ. У пациентов с МПС VI типа отсутствует фермент, называемый арилсульфатаза В, который необходим для расщепления ГАГ – дерматансульфата. Нерасщепленный дерматансульфат накапливается в клетках, нарушая их работу. Дерматансульфат находится, главным образом, в костях и соединительной ткани и его накопление, прежде всего, вызывает множество проблем, связанных со скелетом. МПС VI типа относится к лизосомным болезням накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул), таких, как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных формах болезни нарушаются разные стадия расщепления этих макромолекул. Наследование синдрома Марото-Лами Синдром Марото-Лами – относится к наследственным заболеваниям и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена (один от каждого из родителей). Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения ребенка с МПС VI в семье, где уже есть дети с МПС VI, составляет 25% на каждую беременность. Все семьи с МПС VI должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе. Как устанавливают диагноз? Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. Для МПС VI проводят определение активности арилсульфатазы В. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена). Проведение лабораторной диагностики для подтверждения диагноза крайне необходимо, так как от этого зависит выбор лечения, прогноз течения заболевания и определение типа наследования болезни. Клинические проявления синдрома Марото-Лами Синдром Марото-Лами – прогрессирующее мультисистемное заболевание и у пациента бывают поражены не только скелет и суставы, страдают также нервная система, органы зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы. Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Марото-Лами различна. Известны и крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Марото-Лами не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни. Основная задача врачей, близких и самого пациента с синдромом Марото-Лами – сделать жизнь максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания. Далее приведены основные проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с синдромом Марото-Лами, но это не означает, что они обязательно будут у каждого пациента. Заболевание протекает очень по-разному, даже в одной семье. Раннее развитие, рост Поставить диагноз синдрома Марото-Лами новорожденному практически невозможно, так как наши пациенты рождаются в срок, с нормальными росто-весовыми показателями. Рост замедляется, когда малыши достигают возраста трех-пяти лет. Пациенты с тяжелой формой заболевания обычно прекращают расти в возрасте восьми лет – их рост не превышает 110 см. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152 – 160 см. При легкой форме рост у пациентов, как правило, ниже чем у здоровых сверстников, но бывает и почти нормальным. Внешние особенности Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами необычен – они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения в строении их лиц обозначают специальным термином «гаргоилизм» (огрубление черт): крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой и плоской переносицей. При легкой и промежуточной форме заболевания внешние особенности у пациента столь незначительны, что их видят только врачи, а близкие и знакомые не замечают ничего необычного. У пациентов с МПС VI кожа толстая и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров. Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система У пациентов с МПС VI типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Поражение многих костей с изменением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома Марото-Лами изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины бывают меньше, чем остальные, и слегка сдвинуты. Такое смещение позвонков порой становится причиной развития искривления позвоночника (кифоз или горб). Обычно при данном заболевании искривление позвоночника довольно легкое и не нуждается в лечении. Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессируют, то требуется медицинская помощь. Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушается иннервация всех частей тела, что приведет к слабости (вялый парез) мышц, нарушениям при ходьбе, иногда даже к затруднениям с дыханием. Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной боли. Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть». Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят с слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х-образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считает, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте лучше не проводить. Кроме того, в связи со слабостью связочного аппарата и нарушениям структуры костей, операция не всегда приводит к ожидаемому результату – деформация возвращается спустя какое-то время. В ряде случаев возникает поражение головок бедренных костей (асептический некроз), что приводит к болевому синдрому и изменению походки по типу \"утиной\". Органы дыхания Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути, становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается). Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции – одна из первоочередных задач. Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяет легким набрать большой объем воздуха. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких. Первыми симптомами нарушения функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд, задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем они могут прогрессировать и привести к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг). Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением. Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие заболеваний, поражающих легкие. В том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции. Ротовая полость и зубы У пациентов с МПС VI зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса. Сердечно-сосудистая система Патология сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с МПС проявляется в виде: утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого артриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие). Брюшная полость При синдроме Марото-Лами печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции. При МПС, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночной и средней линии живота). Решение о необходимости оперативного лечения должно приниматься совместно с лечащим врачом: показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания. Нервная система При МПС VI интеллект не страдает – дети и подростки хорошо и с удовольствием учатся. Многие с отличием заканчивают школу и ВУЗ. При тяжелых формах могут возникать нарушения циркуляция спинномозговой жидкости. В этом случае пациенты жалуются на головные боли. Необходима консультация врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечения данного осложнения. Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна окулистом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС VI может протекать и без застойных изменений на глазном дне. Одним из частых осложнений является стеноз позвоночного канала. Это опасное осложнение, которое может привести значительным последствиям, в том двигательным нарушениям, поэтому очень важно чтобы пациент наблюдался у врача-невролога и ортопеда-хирурга. Рентгенография шейного отдела позвоночника, МРТ и КТ могут помочь в визуализации этого осложнения. Карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов, что затрудняет каждодневную активность пациентов. Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов. Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета. Орган зрения Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе, в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое, ухудшается зрение, особенно при тусклом свете. Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок в этой ситуации пугается и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры офтальмолога необходимы. С помощью специальных исследований специалист определит, из-за чего ухудшается зрения. Орган слуха При мукополисахаридозах тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Марото-Лами тугоухость чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости: легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные методы коррекции. Важно как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость помешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты). Лечение, наблюдение и плановые обследования Врачами-экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС VI типа. Наблюдение, плановые обследования и тесты Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии, существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценить состояние пациента, обосновать лечение, ввести изменения в программы реабилитации и абилитации. Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть его очень простая: оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору в течение 6 минут. Оценивается количество пройденных метров. Когда проводили клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи проводили такое тестирование до и после начала ферментной терапии, сравнивали результаты группы пациентов, получавших препарат, с результатами тех, кто получал плацебо. Именно тест доказал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность. Для диагностики заболевания легких и бронхов необходимо провести функцию внешнего дыхания (ФВД). При помощи ФВД определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования - спирометра. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья. Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой – эхокардиография (Эхо-КГ), она безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, индекс массы левого желудочка, нарушение сократительной функции (фракция выброса), а также диастолической функции, оценка сердечных клапанов, движение межжелудочковой перегородки) Кроме того, для выявления нарушения ритма и проводимости сердца необходимо проводить холтеровское мониторирование ЭКГ, не реже 1 раза в год. Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение, если потребуется, и максимально сохранить возможность учиться и общаться. Магнитная резонансная томография МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на областях, в которых может развиваться компрессия спинного мозга: шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с синдромом Марото-Лами должны наблюдаться у врача невролога и хирурга-ортопеда, чтобы они могли контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять врачам при каждом следующем исследовании. Компьютерную томографию позвоночника детям часто проводят под наркозом, в том числе, перед планируемым оперативным лечением. Рентгенография Рентген шейного и грудо-поясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков, но не показывает степень сдавления спинного мозга. Симптоматическое лечение Основная цель симптоматического лечения – скорректировать вызванные заболеванием изменения. Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и минимизацией осложнений, связанных с особенностями строения скелета пациентов. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать детей, но некоторые виды физической активности, такие, как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие подскоки, но пациент не должен самостоятельно прыгать на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у него слабо развита. Родителям школьников нужно обязательно сообщить учителю физкультуры об особенностях ученика. Пациенты с синдромом Марото-Лами должны вести подвижный образ жизни для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Врач-физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений. Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована всем пациентам. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять грудную мускулатуру, при этом проводить терапию, направленную на развитие пояснично-крестцового отдела. Важно следить, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и выработать индивидуальные рекомендации. Рекомендуется заниматься дома, сочетая активные и пассивные упражнения. Комплекс занятий должен включать: - упражнения на выработку осанки и чувства равновесия; - упражнения на растяжение; -водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов. Расслабляющий массаж и подводный массаж оказывают весьма благоприятное действие. Отдельного внимания требуют деформированные ступни и кисти. Чтобы поддерживать подвижность ступней, необходимо выполнять специальные упражнения, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях – ортезы. Ванночки, массаж ног также необходимы. Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени. Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, ее родители могут проводить дома. Лучше всего ввести необходимые упражнения в повседневные домашние ритуалы, например, во время еды за столом. Игры с участием ладоней и пальцев очень по душе детям, но во время упражнений на растяжение могут появиться жалобы на боль и неприятные симптомы. В этом случае помогут теплые ванночки для рук, подушечки с прогретыми зернами или мхом, торфом, которые пациент держит в руках во время игр. После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение. При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания. Хирургическое лечение Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство – всегда риск, и прибегать к нему следует только в случае необходимости решение всегда должно приниматься с участием докторов разных специальностей, в том числе врачей-хирургов, специализирующихся на спинальной хирургии. Лучше проводить любые оперативные вмешательства в плановом порядке, тогда врачи могут лучше оценить состояние пациента и подготовиться к операции с учетом особенностей пациента. Большая сложность при МПС – проведение анестезии. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. Часто тугоподвижны суставы челюсти и плохо открывается рот, язык и десны могут быть увеличены. В этом случае нужно принять специальные меры предосторожности. Интубировать людей с МПС должен опытный врач, имеющий определенные навыки. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить врачу-анестезиологу-реаниматологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки - очень трудный процесс, возможно, потребуется использование гибкого бронхоскопа. Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). Освобождается спинномозговой канал, потом с помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа. Орган слуха Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (слуховые импланты среднего уха). Сердечно-сосудистая система Из-за развития клапанных дисфункций нередко рекомендована консультация кардиохирурга для решения вопроса о необходимости протезирования клапанов сердца. Из-за часто развивающихся нарушений ритма ставится вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Инфекции Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков до и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного врача-анестезиолога-реаниматолога и врача-стоматолога. Лечение банального ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы пациентов. Например, такие лекарства, как антигистаминные препараты, могут сушить слизистую, делая ее тоньше, противоотечные или сосудосуживающие средства могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС. Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Марото-Лами сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики. Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется и профилактически, и во время болезни проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами (воздушными шарами, мячами), требующими активной работы дыхательной системы. Для детей постарше, для подростков можно разработать упражнения для растяжения мышц грудной клетки, чтобы родители могли самостоятельно заниматься с детьми. Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации. Диетотерапия Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете пациентам с МПС не нужны, пациенты должны питаться в соответствии с возрастными потребностями. Патогенетическая терапия Для МПС тип VI разработана специальная ферментная заместительная терапия. Пациенту еженедельно внутривенно вводят недостающий фермент в стандартной дозировке. В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного, и при определенном навыке инфузию можно проводить в любой больнице. Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все возможные риски, побочные эффекты и главное – ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволит вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессирование болезни. Те деформации, которые уже сформировались, терапия не исправит, инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства. Взрослая жизнь Пациентам с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Подростку и взрослому нельзя замыкаться в себе. Нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни. Поскольку пациенты с мягкой формой синдрома имеют нормальный интеллект, необходимо приложить все усилия, чтобы они получили хорошее образование. Где в России занимаются диагностикой и лечением В каждом из регионов определены медицинские организации, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение и проходят все необходимые исследования. Узнать больше В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые вопросы, связанных с мукополисахаридозами: Международная организация по мукополисахаридозам: www. mpssociety.org Международный портал по редким болезням www.orpha.net Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org Помните, что активная позиция самих пациентов – залог успешной и счастливой жизни! Общественные организации и фонды России МПС VI типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет вы сможете найти информацию о нескольких общественных организациях, которые помогают семьям с мукополисахаридозами. Помощь семьи Конечно, многое зависит от врача, сколько он знает про ваше заболевание, правильно ли назначил лечение, хорошо ли объяснил вам принципы терапии. Но не забывайте: от семьи успех лечения зависит не в меньшей степени. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежды и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах! "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники","content":" Приложение Г1. Классификация мукополисахаридозов МПС Подтип Синдром Ген Ферментный дефект Локус OMIM I МПС I H Гурлер IDUA Дефицит альфа-L-идуронидазы 4p16.3 607014 МПС I H/S Гурлер-Шейе 607015 МПС I S Шейе 607016 II МПС II Хантера IDS Дефицит идуронат-2-сульфатазы Xq28 309900 III МПС IIIА Санфилиппо SGSH Дефицит гепаран-N-сульфатазы 17q25.3 252900 МПС IIIВ NAGLU Дефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-α-глюкозаминидазы 17q21.2 252920 МПС IIIС HGSNAT Дефицит гепаран-α-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы 8p11.21 252930 МПС IIID GNS Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы 12q14 252940 IV МПС IVА Моркио GALNS Дефицит галактозамин-6-сульфатазы 16q24/3 253000 МПС IVВ GLB1 Дефицит β-галактозидазы 3p21.33 253010 VI МПС VI Марото-Лами ARSB Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы 5q14.1 253200 VII МПС VII Слая GUSB Дефицит β-глюкуронидазы 7q21.11 253220 IX МПС IX Недостаточность гиалуронидазы HYAL1 Дефицит гиалуронидазы 3p21.31 601492 Приложение Г2. Выраженность клинических проявлений МПС VI в разном возрасте Система Симптом Дети Подростки/ взрослые Сердечно-сосудистая Кардиомиопатия + + Утолщение створок клапанов +++ +++ ЦНС Цервикальная миелопатия + + Пищеварительная система Гепатоспленомегалия ++ ++ Орган слуха Тугоухость ++ ++ Рецидивирующий средний отит ++ ++ Орган зрения Помутнение роговицы ++ ++ Глаукома + + Скелетно- мышечная Нестабильность атланто-окципитального сочленения + + Туннельный карпальный синдром ++ ++ Грубые черты лица +++ ++ Дисплазия ТБС ++ ++ Множественный дизостоз + + Грыжи +++ ++ Контрактуры суставов +++ +++ Кифоз ++ + Макроцефалия +++ ++ Дыхательная Обструктивное апноэ во сне +++ +++ Рестриктивное заболевание легких + + Обструкция верхних дыхательных путей +++ +++ Специальные лабораторные тесты Дерматан сульфат в моче ↑↑ ↑↑ Арилсульфатаза В ↓↓↓ ↓↓↓ Общие ГАГ в моче ↑↑ ↑↑ Приложение Г3. Частота проведения обследования у пациентов с МПС VI типа Исследования Первоначальная оценка Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Один раз в 2 года Прием врача-генетика Х Х Подтверждение диагноза Х Анамнез болезни Х Клинический осмотр врача-терапевта Х Х Рост, вес, окружность головы Х Х Выносливость 1 Х Х Осмотр врача-невролога Х Х Осмотр врача-нейрохирурга По показаниям Компьютерная томография или МРТ головного мозга Х Х Электроэнцефалограмма Х Х Стимуляционная ЭНМГ Х Х Осмотр врача-оториноларинголога Х Х Осмотр врача-сурдолога Х Х Тональная аудиометрия Х Х Осмотр врача-офтальмолога Х Х Оценка остроты зрения Х Х Офтальмоскопия Х Х Исследование роговицы Х Х Осмотр врача-пульмонолога по показаниям Определение функции внешнего дыхания (ФВД) Х Х Кардиореспираторный мониторинг Х Х Осмотр врача-кардиолога Х Х Электрокардиограмма Х Х Эхокардиография Х Х Осмотр врача-ортопеда Х Х Рентгенографии скелета Х Х УЗИ органов брюшной полости Х Х Осмотр врача-физиотерапевта По показаниям Прием врача по лечебной физкультуре По показаниям Осмотр врача-стоматолога По показаниям Лабораторные исследования Определение ГАГ Х Х Биохимический анализ крови (определение активности АЛТ, АСТ, уровня свободного и связанного билирубина в крови , уровня холестерина в крови, уровня триглицеридов в крови) Х Х 1 -Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки. Приложение Г4. Тест 6 минутной ходьбы (6MWT) Название на русском языке: тест 6-минутной ходьбы Оригинальное название (если есть): The six minute walking test (6MWT) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Laboratories, A. T. S. C. o. P. S. f. C. P. F. (2002). \"ATS statement: guidelines for the six-minute walk test.\" Am J Respir Crit Care Med 166(1): 111-117. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: определение выносливости пациентов с целью оценки эффективности терапии Содержание (шаблон): В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Ключ (интерпретация): проводится сравнение с результатами теста, проведенного ранее (до начала терапии, на фоне терапии и тд) 6MWT – тест 6- минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT) Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: нестабильная стенокардия напряжения и инфаркт миокарда, давностью до 1 месяца. Относительными противопоказаниями являются: ЧСС выше 120/мин в покое, систолическое АД >180 мм.рт.ст. и диастолическое АД > 100 мм.рт.ст. Стабильная стенокардия не является абсолютным противопоказанием для проведения теста, однако его следует проводить с осторожностью, на фоне приема антиангинальных препаратов по показаниям. Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию. Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае появления: Боли в груди; Непереносимой одышки; Крампи в ногах; Резкой неустойчивости и пошатывания при ходьбе; Чрезмерного потоотделения; Резкого изменения цвета кожных покровов (бледности). 6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 3 метра, а также точками поворотов/разворотов. Пациент получает инструкцию о необходимости идти с максимально возможной скоростью (но не бежать) в течение 6 минут. В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Приложение Г5. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови Кровь собирается на стандартную карточку-фильтр (№903), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 25-50 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак. На карточке-фильтре обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2). Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карточка-фильтр не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови накарточку-фильтр Рисунок 2. Образец карточки-фильтра Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови вымыть руки (гигиенический уровень), надеть перчатки; вымыть руки пациента (пятку ребенка, в случае, если кровь берется из пятки); протереть область прокалывания стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом, промокнуть сухой стерильной салфеткой; - проколоть стерильным одноразовым скарификатором; снять первую каплю крови стерильным сухим тампоном; мягко надавить для получения второй капли крови; приложить перпендикулярно тест-бланк к капле крови и пропитать его кровью насквозь; аналогичным образом нанести на тест-бланк 6-8 капель, вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон. высушить тест-бланк в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 4 ч без применения тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей; упаковать тест-бланки в чистый конверт таким образом, чтобы пятна крови не соприкасались. Особенности при инфузионной терапии Некоторые пациенты могут получать инфузионную терапию, переливание компонентов крови, что может оказать влияние на результаты тестов. Например, при переливании плазмы крови могут быть получены ложно-отрицательные результаты, так как определяемые ферменты находятся в плазме и в клетках крови. Рекомендуется осуществить забор крови для ферментной и ДНК-диагностики не 9 ранее чем через 6-7 дней после переливания плазмы крови и через 7-10 дней после переливания компонентов крови Не допускается забор крови сразу после проведения пациенту инфузионной терапии; сразу после заменного переливания крови. Хранение и транспортировка биоматериала Образцы высушенных пятен крови можно хранить в обычной камере холодильника при +40С до отправки. Срок хранения до момента отправки не должен превышать 7 дней. Если хранить дольше и при более высокой температуре, то активность фермента даже в норме может снижаться, что приведет к ложно-положительным результатам. "}]}
]]>{"id":"292_1","name":"E76.1 Мукополисахаридоз тип II","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":""},{"id":"doc_crat_info_1_1","title":"1.1 Определение заболевания или состояния","content":" МПС II типа (болезнь Хантера) - наследственная лизосомная болезнь накопления, с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, которая характеризуется снижением активности лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), что связано с мутацией в гене IDS . Дефицит фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах, преимущественно гепарансульфата и дерматансульфата и проявляется прогрессирующими психоневрологическими нарушениями (при тяжелой форме), поражением паренхиматозных органов, сердечно-лёгочными расстройствами, костными деформациями [1-3]. "},{"id":"doc_crat_info_1_2","title":"1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" Причиной болезни является дефицит или отсутствие фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). Ген идуронат-2-сульфатазы IDS картирован на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Xq27.1-q28. Тип наследования болезни Хантера – Х-сцепленный рецессивный. МПС II страдают, как правило, только мальчики, однако описано несколько случаев заболевания у девочек, как правило, связанных с хромосомой патологией [1-3]. Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС II типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. "},{"id":"doc_crat_info_1_3","title":"1.3 Эпидемиология заболевания или состояния","content":" МПС II типа встречается с частотой 1:140 000 - 1:156 000 живых новорожденных мальчиков [1,4]. "},{"id":"doc_crat_info_1_4","title":"1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния","content":" Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E 76.1 - Мукополисахаридоз II типа. "},{"id":"doc_crat_info_1_5","title":"1.5 Классификация заболевания или состояния","content":" В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение Г1). В настоящее время выделяют тяжелую и умеренно-тяжелую форму МПСII, в зависимости от скорости прогрессирования поражения различных органов и систем [1]. "},{"id":"doc_crat_info_1_6","title":"1.6 Клиническая картина заболевания или состояния","content":" Клиническая картина болезни Хантера разнообразна. Внешний вид пациента: прогрессирующее отставание в росте, макроцефалия, лицевой дизморфизм: плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры конечностей, гипертрихоз, характерны низкая линия роста волос на лбу, длинные густые ресницы и брови. Типично позднее прорезывание зубов, часто встречаются грыжи различной локализации Кожные покровы: для данной формы МПС характерно узелково-папулёзное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бёдер (“морская галька”). Эти изменения обусловлены отложением липидов и ГАГ в дерме [1,8]. Костная система: Как правило, при тяжелой форме, уже на втором году жизни отмечается отставание в росте и формируется множественный дизостоз, с тугоподвижностью в суставах, из-за возникающих контрактур. Деформация костей черепа – скафоцефалия, макроцефалия. С ростом ребенка прогрессирует кифоз, сколиоз, формируется воронкообразная деформация грудной клетки. Возникает и прогрессирует ограничение движений в суставах, по этой причине часто кисть деформируется по типу «когтистой лапы». Иногда возникают вальгусные деформации голени. Органы дыхания: характерны частые респираторные заболевания; повторные отиты, часто приводят к прогрессирующей потере слуха; обструктивные заболевания дыхательных путей [1,5,6]. Органы зрения: пигментная дегенерация сетчатки, умеренно выраженное помутнение роговицы, которое зачастую может быть выявлено только при исследовании прозрачности сред с помощью щелевой лампы. У пациентов с тяжелой формой МПС II часто выявляется дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения. Возможен отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Редко встречается глаукома [5,7]. Центральная нервная система: при тяжелой форме заболевания задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5-3 лет. К 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Характерно наличие судорог (особенно при тяжелой форме). Симптоматическая эпилепсия развивается, как правило, при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками она встречается крайне редко. Судороги характеризуется полиморфной клинической картиной с развитием разнообразных фокальных и вторично-генерализованных пароксизмов. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы с кратковременным угнетением или потерей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами. Противосудорожная терапия требует индивидуального подхода и иногда длительного подбора дозы препарата. Часто необходимо ведение пациента на более низких дозах антиконвульсантов в связи с плохой переносимостью стандартных доз противосудорожных препаратов. Нередко формируется сообщающаяся гидроцефалия, спастические пара- и тетрапарезы. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, появлении головной боли, нарушении зрения. Описаны также случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава. Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС II вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложение ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Карпальный тоннельный синдром – это частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. В начальной стадии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо. Пациенты часто не сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции. Нарушения глотания: контрактуры в височно-нижнечелюстных суставах приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. При нарушении их работы наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, гиперсаливации, развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях. Поведенческие нарушения - гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство, как правило, имеют место у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами МПС. Проблемы с поведением значительно влияют на повседневную жизнь пациента и его социальную адаптацию. Появляясь на втором году жизни, они продолжаются вплоть до 8 - 12 лет. Регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, расстройством сна, особенно обусловленным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка и молодого взрослого. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, отмечается постепенная потеря навыков экспрессивной и импрессивной речи. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. В дальнейшем прогрессирование нейродегенеративных изменений приводит к деменции, двигательным нарушениям, что нивелирует особенности поведения. Сердечно-сосудистая система: характерно поражение клапанов сердца. Наиболее часто отмечается формирование порока митрального клапана, на втором месте поражение аортального, затем трикуспидального и клапана легочной артерии. Кардиомиопатия наблюдается редко. Желудочно-кишечная система: вследствие ограничения объема движения нижней челюсти и затруднения разжевывания пищи, гипертрофии миндалин, макроглоссии развиваются нарушение акта глотания и слюнотечение. возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия. Характерны пупочная и паховая грыжи [1,5]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Диагноз МПС тип II устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1]. "},{"id":"doc_diag_2_1","title":"2.1 Жалобы и анамнез","content":" При сборе анамнеза и жалоб целесообразно обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и родственников по материнской линии); низкий рост; огрубление черт лица; частые респираторные заболевания; задержка психомоторного развития (только для тяжелой формы болезни) задержка/регресс психического развития (только для тяжелой формы болезни) снижение слуха; снижение зрения; множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей); нарушение осанки - кифоз, сколиоз; рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние); ухудшение переносимости физических нагрузок; слабость в конечностях; тугоподвижность в суставах; трудности подъема из положения сидя и лёжа; изменение походки; неловкость мелкой моторики; нарушение контроля за функциями тазовых органов; апноэ во сне. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_2","title":"2.2 Физикальное обследование","content":" При физикальном обследовании целесообразно обратить внимание на основные клинические проявления МПС II: грубые черты лица; низкорослость; поведенческие нарушения (для тяжелой формы болезни) тугоподвижность суставов; помутнение роговицы; гепатомегалия; спленомегалия; пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние). Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_3","title":"2.3 Лабораторные исследования","content":" Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС II включают определение активности фермента идуронат-2-сульфатазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDS. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях. Рекомендуется всем пациентам определение ГАГ в моче (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) с целью подтверждения диагноза и установления типа МПС и количественное определение ГАГ на фоне терапии каждые 6 месяцев [12,14,16]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 3) Комментарий: При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ ( комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) - повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС I, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС II концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена. Рекомендуется всем пациентам для подтверждения диагноза определение активности идуронат-2-сульфатазы (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр №903), плазме крови [12,14,16, 17]. Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации – 3) Комментарий: У пациентов с синдромом Хантера наблюдается снижение активности идуронат-2-сульфатазы в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности. Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене IDS, кодирующем идуронат-2-сульфатазу (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип II) с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1, 12,14,16,17]. Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации – 3) Комментарий: Выявление семейной мутации гена IDS делает возможным обследование родственников пробанда, выявление гетерозиготных носительниц МПС II, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС II могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается. Примерно 20% всех мутаций составляют крупные перестройки гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических тестов. Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (не реже 1 раза в 6 месяцев) для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение общего (клинического) анализа крови (не реже 1 раза в 2 месяца) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркурентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек (не реже 1 раза в 3 месяца) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год "},{"id":"doc_diag_2_4","title":"2.4 Инструментальные исследования","content":" Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение УЗИ органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки ( не реже 1 раза в 12 месяцев ) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 3) Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются. Рекомендуется проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей всем пациентам с МПС II с целью выявления множественного дизостоза [2, 14,16,22]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей . Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение стимуляционной электронейромиографии и/ или электронейромиография игольчатыми электродами, что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно- мышечной передачи ( не реже 1 раза в 12 месяцев ) [2, 14,16, 27]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: стимуляционная электронейромиграфия позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно. Рекомендовано консультация врача-сурдолога и проведение тональной аудиометрии всем пациентам с МПС II с целью выявления тугоухости (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии : тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение. Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) всем пациентам с МПС II для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхо-легочной системы (не реже 1 раза в 12 месяцев ) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение исследования рентгенографии грудной клетки всем пациентам с МПС II при наличии аускультативнымх изменений в легких (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение ЭЭГ всем пациентам с МПС II для своевременной диагностики эпилепсии (не реже 1 раза в 12 месяцев) [2, 14,16]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение кардиореспираторный мониторинга всем пациентам с МПС II для диагностики обструктивного апноэ сна (не реже 1 раза в 12 месяцев ) [2,3, 14,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение регистрации ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС II для оценки состояния сердца (не реже 1 раза в 12 месяцев ) [2,3, 14,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: регулярное проведение регистрауии ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение магнитно-резонансной томографии шейного отдела позвоночника, для раннего ввыявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии (не реже 1 раза в 24 месяца ) [2,3, 14,16,23]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами , однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ. Рекомендуется пациентам с МПС II консультация врача-офтальмолога и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (тонометрия и другие тесты, необходимые для диагностики глаукомы) и оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (если не проводился последние 12 мес.) [2,3, 14,16]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: у пациентов с МПС II не характерно помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва. Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [2,3, 14,16]. Основными отличительными чертами МПС II типа являются: прозрачная роговица, наличие изменений кожного покрова по типу «морской гальки» [7, 8]. "},{"id":"doc_diag_2_5","title":"2.5 Иные исследования","content":" Рекомендуется всем пациентам с МПС II проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости каждые 6 месяцев (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение Г4) [13-15]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1) "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Лечение МПС тип II включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип II предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с МПС II типа после установления точного диагноза с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [12-15,19]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1) Комментарии: Для проведения ФЗТ при МПС II типа применяют идурсульфазу** и идурсульфазу бета**. Идурсульфаза** - очищенная рекомбинантная форма фермента идуронат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозилирования, аналогичный природному ферменту. ФЗТ позволяет значительно улучшить состояние пациентов, добиться уменьшения размеров селезёнки и печени, увеличения показателей функции внешнего дыхания, снижения уровней ГАГ в моче. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не позволяет скорригировать неврологические нарушения. Один из последних анализов международной базы по синдрому Хантера (HOS) убедительно продемонстрировал повышение продолжительности и качества жизни пациентов с МПС II на фоне ФЗТ. ФЗТ назначается пожизненно, непрерывно в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч в условиях стационара. Весь объем препарата необходимо развести в 100 мл раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузии не развиваются нежелательные реакции. Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом. Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются антигистаминные препараты в сочетании жаропонижающими непосредственно перед инфузией. При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той с которой она проводилась. П ри развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [12,16]. Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ не желательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов [20]. Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения ФЗТ. Идурсульфазу бета** получают из рекомбинантных клеток яичников китайского хомячка (CHO), в которые перенесена плазмида, кодирующая белок из 550 аминокислот человеческой идуронат-2-сульфатазы, включая сигнальную последовательность из 25 аминокислот. Этот препарат показан для пациентов старше 6 лет. В настоящее время существует ограниченное число публикаций, посвященных сравнению эффективности двух препаратов для ФЗТ синдрома Хантера и применению препарата у разных пациентов. В настоящее время доказательная база эффективности и безопасности идурсульфазы бета** основана на данных 2х клинических исследований, в которых приняли участие 37 пациентов с синдромом Хантера. Это исследование I/II фазы NCT01301898 (31 пациент) и исследование III фазы NCT01645189 (6 детей младше 6 лет). Все пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, ранее получали лечение препаратом идурсульфаза**. [10]. 3.2 Симптоматическое лечение Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (антигистаминными средствами R06A и/или N02B антипиретиками) при появлении побочных аллергических реакций при инфузии. [11,12,16, 24]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время /после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства, антипиретики, глюкокортикостероидные препараты). Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС II рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента. Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара. При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий. Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей. Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [2, 6]. У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий. Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I I . При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I I рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых». Рекомендуется пациентам с МПС II c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта использование слабительных средств, например лактулоза** по 15-45 мл в сутки [2]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5) Рекомендуется при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: N03 антиконвульсантов (доза подбирается индивидуально, применяется вне инструкции по решению врачебной комиссии), антидепрессантов (применяется вне инструкции по решению врачебной комиссии) [2,12]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ. Рекомендуется пациентам с МПС II консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-отоларингологом, врачом-неврологом [2,5,14,19]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с МПС II консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом, врачом-ортопедом. [2,5,14,19]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с МПС II консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [2,5,14,19]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендуется пациентам с МПС II консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [2,5,14,19]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) 3. 3 Хирургическое лечение Хирургическое лечение пациентов с МПС II следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ (электронейромиография стимуляционная одного нерва) операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2, 16, 23, 25]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4) Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение. Рекомендуется пациентам с МПС II типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250-300 см водного столба рекомендуется вентрикуло-перитонеальное шунтирование [2, 12,14, 16, 20, 25]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4) Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - Декомпрессия позвоночного канала с имплантацией стабилизирующей системы, что имеет решающее значение в устранении стеноза [2, 12, 14, 16, 20, 22, 23, 26]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4) Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений. Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии (выбор объема оперативного вмешательства зависит от степени поражения)[2, 12, 14, 16, 20, 22, 23]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5). "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Специфической реабилитации пациентам с МПС II не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС II могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Рекомендуется после установления диагноза пациенту или его официальным представителям прием (осмотр, консультация) врача-генетика с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики эмбриона [2,16,20]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) Комментарии Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, которую передают только своим дочерям, но не сыновьям. Учитывая тип наследования данного заболевания (Х-сцепленный) для каждой последующей беременности: у женщины-носительницы мутации риск рождения мальчика с МПС II составляет 50%, риск рождения девочки-носительницы мутации – 50%; у мужчины с МПС II (гемизиготного) мутации риск рождения девочки-носительницы мутации – 100%. 5.1 Пренатальная диагностика МПС II Рекомендуется в семьях, где есть пациент с установленной мутацией, вызвавшей болезнь, обсудить возможность проведения преимплантационной генетической диагностики эмбриона и пренатальной диагностики путем измерения активности идуронатсульфатазы в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом [1,2,16,20]. Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5) 6. Организация оказания медицинской помощи Показания для плановой госпитализации: проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения; состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие); состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК); отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания для экстренной госпитализации: острые заболевания; обострения хронических болезней; отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие во процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из стационара: отсутствие угрозы жизни пациента; отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения "},{"id":"doc_6","title":"6. Организация оказания медицинской помощи","content":" При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2,14,20]. Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно- поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложение Г3. Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб [2,14,20]. Пациенты с МПСII должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6 мес. - проходить обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 21-28 дней. Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования. "},{"id":"doc_7","title":"7. Дополнительная информация","content":""},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено определение уровня и спектра ГАГ мочи (при постановке диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев Да/нет 2. Выполнено определение активности идуронатсульфатазы в плазме крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно- генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDS (при постановке диагноза) Да/нет 3. Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением идурсульфазы** или идурсульфазу бета** в виде в/в инфузии еженедельно Да/нет 4. Выполнены ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев) Да/нет 5. Выполнено ЭЭГ для своевременной диагностики эпилепсии (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет 6. Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет 7. Выполнена рентгенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет 8. Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/нет 9. Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/нет Выполнено определение скорости нервной проводимости электронейромиографии (стимуляционной электронейромиографии) (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена кардиореспираторный мониторинг (если не проводился последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена консультация врача-сурдолога и поведена аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/нет Выполнена консультация врачом-офтальмологом проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (тонометрия и другие тесты, необходимые для диагностики глаукомы) и оценка состояния глазного дна (офтальмоскопия) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (при наличии патологии зрения) (если не проводился последние 12 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье Да/нет Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводился последние 3 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводился последние 3 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) Да/нет Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) Да/нет Выполнен 6-ти минутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.) Да/нет Выполнен биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев) Да/нет Выполнен общий (клинический) анализа крови (если не проводился в предшествующие 2 месяцев) Да/нет Выполнен общий анализа мочи (если не проводился в предшествующие 3 месяца) Да/нет Проведено хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга Да/нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Куцев Сергей Иванович - чл.-корр РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова \", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Моисеев Сергей Валентинович - д.м.н., заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ. Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Баранов Александр Александрович - академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени. Вашакмадзе Нато Джумберовна - д.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России. Захарова Екатерина Юрьевна -д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Ларионова Валентина Ильинична - д.м.н., ФГБНУ \"Институт экспериментальной медицины\", член Российского общества медицинских генетиков. Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ. Никитин Сергей Сергеевич - д.м.н., профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям». Семячкина Алла Николаевна - д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Воскобоева Елена Юрьевна - к.м.н., в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр\". Геворкян Анаит Казаровна - к.м.н., ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ Кузенкова Людмила Михайловна - д.м.н., заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Байдакова Галина Викторовна - к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков. Лобжанидзе Тина Викторовна - к.м.н., заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ \"ГКБ № 64 ДЗМ\". Михайлова Людмила Константиновна - д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ \"Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова\" МЗ РФ. Полякова Ольга Александровна - детский ортопед, травматолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова\" МЗ РФ. Подклетнова Татьяна Владимировна - к.м.н., с.н.с. лаборатории редких наследственных болезней у детей ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Удалова Ольга Васильевна - к.м.н., ООО «Медико-генетический центр «Геном»», председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Нижний Новгород. Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при МПС II и были рассмотрены 1-2 июня 2018 года в рамках Научно-практического конгресса «Орфанные болезни» в Москве. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2019 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Scarpa M, Almássy Z, Beck M, Bodamer O, et al Hunter Syndrome European Expert Council. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis. 2011; Nov 7;6:72.; Martin R., Beck M., Eng C., et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Pediatrics. 2008; 121: 377–86, 14. Bradley, L., Haddow, H. & Palomaki, G. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): results from a systematic evidence review. Genet Med 2017 ; 19, 1187–1201) современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению пациентов с метаболическими болезнями. Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи- педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи-детские кардиологи; Врачи- неврологи; Врачи- рентгенологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-оториноларингологи; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и интернатуре. Таблица 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Справочные материалы","content":" Приказ Министерства здравоохранения РФ \"Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями\" от 15 ноября 2012 г. N 917н). Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 791н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе II типа» "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы действий врача","content":" "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациента","content":" Синдром Хантера Синдром Хантера или мукополисахаридоз II (МПС II) - одна из самых частых форм мукополисахаридозов (МПС). Впервые заболевание было описано канадским врачом Чарльзом Хантером в 1917 году у двоих братьев. МПС II является очень многоликим заболеванием, включающее как очень тяжелые, так и более легкие формы болезни. К сожалению, вылечить данное заболевание невозможно, но существует множество подходов поддерживающей терапии, позволяющих существенно улучшить качество жизни пациентов. С 2006 года получил применение препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из его проявлений. Помимо препарата необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации и позитивном отношении к жизни членов семьи. Патогенез При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ- это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав клапанов сердца, суставов и сухожилий. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепление «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того чтобы расщепить ГАГ ферменты работают по очереди, друг за другом и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части. У пациентов с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ. У пациентов с МПС II типа происходит нарушение работы особого фермента, называемого идуронат-2-сульфатаза, который необходим для расщепления двух ГАГ – дерматансульфата и гепарансульфата в особых структурах клеток - лизосомых. При МПС II фермент либо полностью отсутствует, либо снижена его активность. Нерасщепленные дерматансульфат и гепарансульфат сами по себе не токсичны, но постепенно накапливаясь в клетках, вызывают нарушения их работы. Тяжесть заболевания определяется степенью активности фермента идуронат-сульфатазы. Исследования показали, что при более легких формах болезни, активный фермент присутствует в организме в небольшом количестве. К сожалению в настоящее время нет способа спрогнозировать, тяжелой или легкой будет болезнь. Форма заболевания устанавливается клинически врачом по совокупности симптомов и быстроте прогрессирования заболевания. МПС II очень редкое заболевание. По оценкам специалистов его частота приблизительно 1: 100 000 - 1: 150 000 новорожденных. Наследование синдрома Хантера Синдром Хантера имеет рецессивный Х-сцепленный тип наследования. Это означает, что ген заболевания находится на Х-хромосоме. Чтобы понять, как заболевание наследуется, необходимо пояснить основные понятия генетики. У каждого человека имеет двойной набор генов, один из которых он получает от матери, другой- от отца. Х и Y хромосомы определяют пол человека. Мужчины имеют одну Х хромосому, полученную от матери и одну Y хромосому от отца. У женщин в наличии две Х хромосомы от матери и от отца. Т.о. МПС II болеют только мальчики, а девочки за исключением редких казуистических случаев никогда не имеют симптомы заболевания. Если женщина является носителем МПС II, то существует 50%-ный риск, что она передаст заболевание своему сыну вместе с геном МПС II, находящемся на Х-хромосоме. Однако, если ребенок получит «здоровую» Х-хромосому, заболевания не возникнет. Также существует 50 % вероятность, что дочь женщины-носительницы также будет носителем заболевания и в будущем сможет передать болезнь внуку. Носителями заболевания также могут быть и сестры матери, поэтому очень важно уточнить является ли мать ребенка носителем болезни и при необходимости - обследовать родственниц женского пола в семье матери. В случае подтверждения носительства заболевания возможно проведение пренатальной диагностики – т.е. на ранних сроках беременности определить, будет ли ребенок болен или здоров. Следует также отметить, что мать пациента в ряде случаев может не являться носителем заболевания и риск повторного рождения в семье пациента минимальный. Для определения носительства МПС II используется ДНК-анализ. Определение активности фермента не всегда является достоверным методом. Все семьи с МПС II должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье или обсудить другие вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе. Как устанавливают диагноз? Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. На первом этапе проводится определение уровня экскреции ГАГ в моче, который выше у пациентов с МПС, чем у здоровых людей. Вторым этапом проводится измерении активности фермента идуронат-сульфатазы в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена) у ребенка, а затем у матери, для уточнения является ли она носителем болезни. Клинические проявления синдрома Хантера Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Хантера различна. Известны крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Хантера не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни. Основная задача врачей, близких и самого пациента сделать жизнь при синдроме Хантера максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания. Далее описаны возможные проблемы, которые могут возникнуть у пациентов с синдромом Хантера. Однако с учетом большой вариабельности клинических проявлений, они могут встречаться далеко не у каждого пациента даже в одной семье. Необходимо понимать, что синдром Хантера – прогрессирующее мультисистемное заболевание и проблемы пациентов не ограничиваются поражением скелета и суставов - страдает нервная система, орган зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы Раннее развитие, рост Дети с тяжелыми формами синдромом Хантера как правило рождаются крупными и до 2 лет прибавляют в росте и весе быстрее, чем обычные дети. В более старшем возрасте прибавка массо-ростовых показателей приостанавливается, и пациенты с МПС II имеют более низкий по сравнению со здоровыми сверстниками рост. При более легких формах рост может быть в норме. Умственное развитие Умственное развитие детей с синдромом Хантера зависит от формы заболевания. При тяжелом течении болезни вследствие накопления гликозаминогликанов (ГАГов) в головном мозге в возрасте от 2 до 4 лет постепенно отмечается задержка психоречевого развития, а в последствии дети теряют ранее приобретенные навыки. Степень интеллектуального дефицита варьирует у различных пациентов: некоторые мальчики с синдромом Хантера способны произнести лишь несколько слов, другие могут говорить развернутыми предложениями, читать и рассказывать стихи. Многие родители отмечают, что очень важно заниматься с ребенком как можно больше, особенно в раннем возрасте, до того, как болезнь затронула интеллектуальные функции. Даже после утраты речи дети сохраняют способность к эмоциональным переживаниям, способны понимать своих близких, испытывать радость и огорчение. У пациентов с легкой формой синдрома Хантера интеллект может быть в пределах нормы. Некоторые взрослые пациенты имеют высшее образование и высокий социальный статус. Внешние особенности Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Хантера необычен и они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения строения лица обозначают специальным термином лицевой дизморфизм, или огрубление черт лица. У пациентов крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой переносицей. Это в большей степени характерно для тяжелой формы болезни. При легкой и промежуточной форме заболевания особенности внешнего вида столь незначительны, что могут быть видимы только врачам, а близкие и знакомые могут их совершенно не замечать. При МПС II кожа толстая и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров. Скелет, опорно-двигательная и костно- суставная система При МПС II типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Поражение многих костей, с изменением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома Хантера изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины иногда бывают уплощены больше, чем остальные и слегка смещены. Такое смещение позвонков может быть причиной р искривления позвоночника (кифоз, сколиоз). Обычно при данном заболевании искривление позвоночника небольшое и редко нуждается в хирургическом лечении. Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессирует, то требуется оперативное лечение. Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушается иннервация всех частей тела, что приведет к слабости конечностей (парезы), нарушениям ходьбы, контроля над тазовыми функциями (мочеиспускание и дефекация), а иногда даже дыхания. Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной болей. Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть». Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят с слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х-образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считают, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте лучше не проводить. Кроме того, в связи с слабостью связочного аппарата и нарушениях структуры костей, операция может быть неэффективной, и деформация через некоторое время вновь вернется. В ряде случаев возникает поражение головок бедренных костей (асептический некроз), что может приводить к болевому синдрому и изменению походки по типу \"утиной\". Органы дыхания Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается). Трахея у пациентов с МПС более гибкая и мягкая, из-за неправильного строения образующих ее хрящевых колец, кроме того, она сужается из-за скопления слизи. Процесс дыхания у пациентов с МПС нарушен. Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции – одна из первоочередных задач. Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: вследствие нарушения сочленения между ребрами и грудиной грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяя легким набрать большой объем воздуха. Проблема усугубляется еще и тем, что увеличенные печень и селезенка «поджимают» диафрагму и затрудняют нормальную экскурсию легких. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких. Первыми симптомами нарушений функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем могут прогрессировать и приводить к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг). Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением. Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинация пациентам с МПС обязательна, так как помогает предотвратить развития заболеваний, поражающих легкие, в том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции. Ротовая полость и зубы У пациентов с МПС II зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса. Очень важно тщательно ухаживать за зубами и регулярно их чистить. Сердечно-сосудистая система Практически у всех пациентов с МПС II наблюдается изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов). При осмотре пациентов с синдромом Хантера врач может обратить внимание на наличие «шумов» в сердце. Как правило, это связано с поражением клапанов: поврежденный клапан закрывается неплотно, при сокращении сердца небольшое количество крови двигается в обратном направлении, что и вызывает шум, который слышит врач. Чаще всего поражаются аортальный и митральный клапаны. Поражение легких, о котором написано выше, также может стать причиной изменений со стороны сердца. «Прокачивание» крови через измененные легкие, приводит к перегрузке правых отделов сердца и развивается правосторонняя сердечная недостаточность. При тяжелой форме синдрома Хантера вследствие накопления гликозаминогликанов непосредственно в сердечной мышце может развиться кардиомиопатия. Брюшная полость При синдроме Хантера печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции, но может влиять на переносимость той или иной пищи, а также усугублять дыхательные проблемы. При мукополисахаридозах, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночной и средней линии живота). Как правило, планового оперативного лечения требуют паховые грыжи, однако грыжи могут возникнуть вновь. Пупочные грыжи небольших размеров обычно не требуют оперативного лечения. Решение о необходимости операции должно приниматься совместно с лечащим врачом: показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания. У пациентов с МПС II нередко наблюдается неустойчивый стул (запоры или диарея). Причина этого до конца непонятна. Возможно, нарушается функция вегетативной нервной системы, поскольку ГАГ накапливаются в нервных клетках кишечника. Диарея может исчезать с возрастом, но во время приема антибиотиков может появляться вновь. Если диарея возникла из-за приема антибиотиков, врачи могут назначить препараты, способствующие нормализации микрофлоры кишечника. Если пациент мало двигается, то могут развиться запоры. В этом случае эффективно увеличение в рационе количества грубой пищи (клетчатки). Нервная система Задержка и регресс психомоторного развития при МПС II связано с непосредственным накоплением ГАГ в клетках мозга. Также свою лепту вносят неадекватная вентиляция и гипоксия головного мозга, повышение внутричерепного давления вследствие гидроцефалии, нарушение познавательных способностей вследствие снижения зрения и слуха. Грозным осложнением при тяжелых формах МПС II является нарушение циркуляции спинномозговой жидкости c развитием гидроцефалии. В этом случае пациенты жалуются на головные боли, у детей обращают на себя внимание беспокойство, рвота, задержка развития. Необходима консультация врача нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечении данного осложнения. Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна врачом-офтальмологом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС II может протекать и без застойных изменений на глазном дне. Оперативное лечение гидроцефалии заключается в том, что в желудочки головного мозга вводят тонкую трубку (шунта), которая откачивает лишнюю жидкость в брюшную полость. У такого шунта есть чувствительный к давлению клапан, который позволяет откачивать цереброспинальную жидкость, когда давление спинномозговой жидкости становится слишком высоким. Не менее грозным осложнением МПС является сдавление спинного мозга в позвоночном канале из-за утолщения оболочек спинного мозга с нестабильностью позвонков, чаще- в верхнешейном отделе. Сдавление приводит к тяжелым неврологическим осложнениям, часто необратимым – нарушении походки, ограничение движений конечностями, теряется контроль над мочеиспусканием и дефекацией, нарушается дыхание. Раннее хирургическое вмешательство имеет решающее значение в устранении стеноза. Еще одним осложнением со стороны нервной системы может быть карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов. Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов. Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета. Орган зрения Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе и в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое - ухудшается зрение, особенно при тусклом свете. Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок может пугаться и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры врачом-офтальмологом необходимы. С помощью специальных исследований врач-офтальмолог поможет определить, из-за чего происходит ухудшение зрения. Орган слуха При мукополисахаридозах тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Хантера тугоухость, чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости – легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные подходы к коррекции. Крайне важно, как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость мешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты). Лечение, наблюдение и плановые обследования Врачами экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС II типа. В данном разделе мы кратко расскажем о них. Наблюдение, плановые обследования и тесты Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценивать состояние пациента, обосновать лечение или ввести изменения в программы реабилитации и абилитации. Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть этого теста очень простая- оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору 6 минут. Тест оценивается количеством пройденных шагов за это время. Когда проводили первые клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи оценивали этот показатель до и после начала ферментной терапии и сравнивали с группой пациентов, получавших плацебо. Именно этот тест показал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность. Чтобы оценить степень ограничения дыхания, врач может провести легочные функциональные тесты. Легочные функциональные тесты определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, и насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляют риска здоровью. Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой – эхокардиография (Эхо-КГ), которая безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных его отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, нарушение сократительной функции, поражение клапанов). Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение и максимально сохранить возможность учиться и общаться. Магнитная резонансная томография МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на области, в которых может развиваться компрессия спинного мозга - шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с синдромом Хантера должны наблюдаться у хирурга-ортопеда, чтобы контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять при каждом следующем исследовании врачам. Компьютерную томографию позвоночника проводят, как правило перед планируемым оперативным лечением. Рентгенография Рентген шейного и грудо-поясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически бывает проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков. Симптоматическое лечение Основная цель симптоматического лечения - скорректировать вызванные заболеванием изменения. Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и не допускать осложнений заболевания, связанными с особенностями строения скелета. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать пациента, но важно помнить, что некоторые виды физической активности, такие как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие прыжки, но нельзя допускать самостоятельные прыжки на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у пациентов не совсем развита. Родителям школьников нужно обязательно сообщить об этом учителю физкультуры. Пациенты с синдромом Хантера должны вести подвижный образ жизни, для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Врач-физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений. Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована для всех пациентов. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять все группы грудной мускулатуры, при этом нужно проводить терапию, направленную и на развитие пояснично-крестцового отдела. Необходимо следить за тем, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и соответственно проводить терапию. Родителям рекомендуется проводить такие занятия дома, сочетая активные и пассивные упражнения. Комплекс занятий должен включать: - упражнения на выработку осанки и чувства равновесия; - упражнения на растяжение; - водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов. Расслабляющий массаж и подводный массаж оказывают весьма благоприятное действие. Отдельного внимания требуют деформированные ступни и кисти. Чтобы поддерживать подвижность ступней необходимо проводить гимнастику, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях - ортезы. Ванночки, массаж ног также необходимы. Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени. Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, которую родители могут проводить дома. Лучше всего ввести ее в повседневные домашние ритуалы, например, во время еды за столом. Игры с участием ладоней и пальцев очень по душе детям, но во время упражнений на растяжение могут появиться жалобы на боль и неприятные симптомы. В данном случае хорошо помогают теплые ванночки для рук, подушечки с прогретыми зернами или мхом, торфом, которые пациент держит в руках во время игр. После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение. При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания. Хирургическое лечение Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство несет определенные риски и проводить их следует в случаях острой необходимости. Одну из больших сложностей при МПС представляет проведение анестезии. Интубация у людей с МПС требует определенного навыка и должна выполняться опытным врачом. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения, в том числе шейного отдела спинного мозга, при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. В этом случае нужно принимать специальные меры предосторожности. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить анестезиологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки - очень трудный процесс, и возможно потребуется использование гибкого бронхоскопа, чтобы сделать это аккуратно. Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). С помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа. Орган слуха Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов ( слуховые импланты среднего уха ). Сердечно- сосудистая система В некоторых случаях может потребоваться хирургическая операция для замены поврежденных клапанов. Инфекции Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков перед и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного врача-анестезиолога-реаниматолога и врача-стоматолога. Лечение ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы пациентов. Например, такие лекарства как антигистаминные препараты могут сушить слизистую, делая ее толще, противоотечные или сосудосуживающие средства могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС. Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Хантера сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики. Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами, требующими активизации работы дыхательной системы. Возможны игры с воздушными шарами или мячами. Для детей постарше или подростков можно разработать зарядку на растяжение мускулов грудной клетки, которую родители смогут проводить самостоятельно. Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации. Диетотерапия Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете у пациентов с МПС не нужны, они должны питаться обычно в соответствии с возрастными потребностями. Взрослая жизнь Пациентам с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Подростку и взрослому нельзя замыкаться в себе. Нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни. Поскольку пациенты с мягкой формой синдрома имеют нормальный интеллект, необходимо приложить все усилия, чтобы они получили хорошее образование. Подростки с легкой формой синдрома Хантера проходят нормальные стадии полового созревания. У таких пациентов могут быть дети. Все дочери мужчины с синдромом Хантера будут носителями заболевания, но его сыновья будут подвержены заболеванию только в случае, если мать является носителем. Где в России занимаются диагностикой и лечением В каждом из регионов определены лечебные учреждения, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение и проходят все необходимые исследования. Общественные организации и фонды России МПС II типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. Помощь семьи Конечно, многое зависит от врача, сколько он знает про ваше заболевание, как правильно он назначил лечение и как хорошо он объяснил вам принципы терапии. Не забывайте - от семьи зависит успех лечения не в меньшей степени. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах! Заботиться о пациенте с тяжелым заболеванием – очень трудная задача. Родители тоже нуждаются в полноценном отдыхе, а это не всегда получается. Если в семье растут и другие дети, они также требуют внимания родителей. Многие родители обращаются за помощью к волонтерам или социальным работникам. Если в вашем городе существуют такого рода поддержка, обязательно воспользуйтесь ей. Пациенты с МПСII могут помочь своим родственникам, просто сообщив им о необходимости пройти диагностику. Если диагноз будет установлен рано – до начала необратимых изменений внутренних органов, лечение будет гораздо эффективнее. Тестирование также необходимо для выявления носительниц болезни, поскольку они имеют высокий риск передачи заболевания своим сыновьям и должны иметь эту информацию. Лечащий врач или врач-генетик не имеет права разглашать медицинскую информацию, поэтому судьба родных – целиком в руках самих пациентов. Родные братья и сестры, все родственники по материнской линии – дяди, тети и двоюродные братья и сестры должны быть проинформированы о необходимости тестирования. Проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на выявление семейной мутации гена IDS показано следующим родственникам пациента: мать братья и сестры сводные братья и сестры по матери дети дочерей братья и сестры матери дети сестер дети племянниц двоюродные братья и сестры по материнской линии дочери внуков (правнучки) по линии дочерей дети внучек (правнуки и правнучки) по линии дочерей "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники","content":" Приложение Г1. Классификация мукополисахаридозов МПС Подтип Синдром Ген Ферментный дефект Локус OMIM I МПС I H Гурлер IDUA Дефицит альфа-L-идуронидазы 4p16.3 607014 МПС I H/S Гурлер-Шейе 607015 МПС I S Шейе 607016 II МПС II Хантера IDS Дефицит идуронат-2-сульфатазы Xq28 309900 III МПС IIIА Санфилиппо SGSH Дефицит гепаран-N-сульфатазы 17q25.3 252900 МПС IIIВ NAGLU Дефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-α-глюкозаминидазы 17q21.2 252920 МПС IIIС HGSNAT Дефицит гепаран-α-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы 8p11.21 252930 МПС IIID GNS Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы 12q14 252940 IV МПС IVА Моркио GALNS Дефицит галактозамин-6-сульфатазы 16q24/3 253000 МПС IVВ GLB1 Дефицит β-галактозидазы 3p21.33 253010 VI МПС VI Марото-Лами ARSB Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы 5q14.1 253200 VII МПС VII Слая GUSB Дефицит β-глюкуронидазы 7q21.11 253220 IX МПС IX Недостаточность гиалуронидазы HYAL1 Дефицит гиалуронидазы 3p21.31 601492 Приложение Г2. Выраженность клинических проявлений МПС II в разном возрасте Система Симптом Дети Подростки/ взрослые Сердечно-сосудистая Кардиомиопатия + + Утолщение створок клапанов +++ +++ ЦНС Нарушение поведения ++ ++ Цервикальная миелопатия + + Гидроцефалия ++ ++ Задержка и отставание в развитии +++ ++ Судороги + ++ Нарушение глотания + ± Пищеварительная система Диарея + ± Гепатоспленомегалия +++ +++ Орган слуха Тугоухость ++ ++ Рецидивирующий средний отит ++ ++ Орган зрения Дистрофия сетчатки ± ± Скелетно- мышечная Нестабильность атланто-окципитального сочленения + + Туннельный карпальный синдром ++ ++ Грубые черты лица +++ ++ Дисплазия ТБС ++ ++ Множественный дизостоз + + Грыжи +++ ++ Контрактуры суставов +++ +++ Кифоз ++ + Макроцефалия +++ ++ Дыхательная Обструктивное апноэ во сне +++ +++ Рестриктивное заболевание легких + + Обструкция верхних дыхательных путей +++ +++ Специаль- ные лабораторные тесты Дерматан сульфат в моче ↑↑ ↑↑ Гепаран сульфат в моче ↑↑ ↑↑ Идуронидаза ↓↓↓ ↓↓↓ Общие ГАГ в моче ↑↑ ↑↑ Приложение Г3. Частота проведения обследования у пациентов с МПС II типа Исследования Первоначальная оценка Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Один раз в 2 года Прием врача-генетика Х Х Подтверждение диагноза Х Анамнез болезни Х Клинический осмотр терапевта Х Х Рост, вес, окружность головы Х Х Выносливость 1 Х Х Осмотр врача-невролога Х Х Осмотр врача-нейрохирурга Х Х Компьютерная томография или МРТ головного мозга Х Х Электроэнцефалограмма Х Х Стимуляционная ЭНМГ Х Х Осмотр врача-оториноларинголога Х Х Осмотр врача-сурдолога Х Х Аудиометрия Х Х Осмотр врача-офтальмолога Х Х Оценка остроты зрения Х Х Офтальмоскопия Х Х Исследование роговицы Х Х Осмотр врача-пульмонолога по показаниям Определение функции внешнего дыхания (ФВД) Х Х Кардиореспираторный мониторинг Х Х Осмотр врача-кардиолога Х Х Электрокардиограмма Х Х Эхокардиография Х Х Осмотр врача-ортопеда Х Х Рентгенографии скелета Х Х УЗИ органов брюшной полости Х Х Осмотр врача-физиотерапевта По показаниям Прием врача по лечебной физкультуре По показаниям Осмотр врача-стоматолога По показаниям Лабораторные исследования Определение ГАГ Х Х Биохимический анализ крови ( АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) Х Х 1 -Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки. Приложение Г4. Тест 6 минутной ходьбы (6MWT) Название на русском языке: тест 6-минутной ходьбы Оригинальное название (если есть): The six minute walking test (6MWT) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Laboratories, A. T. S. C. o. P. S. f. C. P. F. (2002). \"ATS statement: guidelines for the six-minute walk test.\" Am J Respir Crit Care Med 166(1): 111-117. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник друго е Назначение: определение выносливости пациентов с целью оценки эффективности терапии Содержание (шаблон): В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Ключ (интерпретация): проводится сравнение с результатами теста, проведенного ранее (до начала терапии, на фоне терапии и тд) 6MWT – тест 6- минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT) Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: нестабильная стенокардия напряжения и инфаркт миокарда, давностью до 1 месяца. Относительными противопоказаниями являются: ЧСС выше 120/мин в покое, систолическое АД >180 мм.рт.ст. и диастолическое АД > 100 мм.рт.ст. Стабильная стенокардия не является абсолютным противопоказанием для проведения теста, однако его следует проводить с осторожностью, на фоне приема антиангинальных препаратов по показаниям. Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию. Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае появления: Боли в груди; Непереносимой одышки; Крампи в ногах; Резкой неустойчивости и пошатывания при ходьбе; Чрезмерного потоотделения; Резкого изменения цвета кожных покровов (бледности). 6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 3 метра, а также точками поворотов/разворотов. Пациент получает инструкцию о необходимости идти с максимально возможной скоростью (но не бежать) в течение 6 минут. В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Приложение Г5. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови Кровь собирается на стандартную карточку-фильтр (№903), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 25-50 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак. На карточке-фильтре обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2). Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карточка-фильтр не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови на карточку-фильтр Рисунок 2. Образец карточки-фильтра Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови вымыть руки (гигиенический уровень), надеть перчатки; вымыть руки пациента (пятку ребенка, в случае, если кровь берется из пятки); протереть область прокалывания стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом, промокнуть сухой стерильной салфеткой; - проколоть стерильным одноразовым скарификатором; снять первую каплю крови стерильным сухим тампоном; мягко надавить для получения второй капли крови; приложить перпендикулярно тест-бланк к капле крови и пропитать его кровью насквозь; аналогичным образом нанести на тест-бланк 6-8 капель, вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон. высушить тест-бланк в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 4 ч без применения тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей; упаковать тест-бланки в чистый конверт таким образом, чтобы пятна крови не соприкасались. Особенности при инфузионной терапии Некоторые пациенты могут получать инфузионную терапию, переливание компонентов крови, что может оказать влияние на результаты тестов. Например, при переливании плазмы крови могут быть получены ложно-отрицательные результаты, так как определяемые ферменты находятся в плазме и в клетках крови. Рекомендуется осуществить забор крови для ферментной и ДНК-диагностики не 9 ранее чем через 6-7 дней после переливания плазмы крови и через 7-10 дней после переливания компонентов крови Не допускается забор крови сразу после проведения пациенту инфузионной терапии; сразу после заменного переливания крови. Хранение и транспортировка биоматериала Образцы высушенных пятен крови можно хранить в обычной камере холодильника при +40С до отправки. Срок хранения до момента отправки не должен превышать 7 дней. Если хранить дольше и при более высокой температуре, то активность фермента даже в норме может снижаться, что приведет к ложно-положительным результатам. "}]}
]]>{"id":"291_1","name":"E76.0 Мукополисахаридоз тип I","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":""},{"id":"doc_crat_info_1_1","title":"1.1 Определение заболевания или состояния","content":" Мукополисахаридоз I типа (МПС I) - наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу [1]. "},{"id":"doc_crat_info_1_2","title":"1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)","content":" Причиной МПС I типа является мутация в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3. Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС I типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. Выделяют три клинических фенотипа [3,4,5]: -синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма), -синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма) -синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S-промежуточная форма) "},{"id":"doc_crat_info_1_3","title":"1.3 Эпидемиология заболевания или состояния","content":" Мукополисахаридоз I типа – это панэтническое заболевание, его частота составляет 1:100 000 новорожденных. Приблизительно 50%-80% пациентов имеют тяжелую форму заболевания. МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:100 000 - 1:500 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе - 1:500 000 новорожденных [6,7]. Однако, нужно учитывать, что существует определенная погрешность в оценке распространенности различных фенотипов заболевания, что может быть связано с более частым выявлением именно тяжелых форм МПС I. "},{"id":"doc_crat_info_1_4","title":"1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния","content":" Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.0 - Мукополисахаридоз I типа. "},{"id":"doc_crat_info_1_5","title":"1.5 Классификация заболевания или состояния","content":" В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение Г1). "},{"id":"doc_crat_info_1_6","title":"1.6 Клиническая картина заболевания или состояния","content":" В настоящее время МПС I рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания у пациентов [1-5]. Таким образом, довольно условно выделяют тяжелую форму заболевания (синдром Гурлер), с манифестацией на первом году жизни, с прогрессирующей кардио-респираторной недостаточностью и ярко выраженной неврологической симптоматикой; и мягкую форму (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе), при которой симптомы появляются в возрасте 4-10 лет и болезнь медленно прогрессирует, при этом некоторые пациенты доживают до взрослого возраста. В данных клинических рекомендациях не будет рассматриваться синдром Гурлер, так как он подробно рассмотрен в клинических рекомендациях по МПС I типа у детей и не встречается у взрослых. С учетом традиционно используемой классификацией, ниже приведены характерные клинические признаки для МПС I различных форм. Мукополисахаридоз тип I S - легкая форма Синонимы: синдром Шейе, МПС I S - легкая форма. Основные клинические проявления: огрубление черт лица, тугоподвижность суставов, множественный дизостоз, помутнение роговицы [3,4]. Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3-5 лет. Пациенты гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей, а также тугоподвижность, возникшие и прогрессирующие контрактуры суставов кистей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея. Костная система: может отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз: дисплазия лицевого черепа; плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры и тугоподвижность конечностей, с возрастом присоединяется болезненность суставов рук и стоп, с формированием «когтистой лапы» и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпального канала, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей. Редко - врожденный щелкающий 1 палец (болезнь Нотта). Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, ночные апноэ. Орган зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва. Центральная нервная система: психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное. Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения мукополисахаридов в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Карпальный тоннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции. Сердечно-сосудистая система: характерны пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз. Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто - гепатоспленомегалия. Мукополисахаридоз тип I H/S - промежуточная форма Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе. Основные клинические признаки: лицевые дисморфии, тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы [1, 2, 5,7]. Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3-8 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов. Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Множественный дизостоз, скафоцефалия, макроцефалия. Вальгусные деформации голеней незначительно выражены. Умеренно ограничена подвижность в суставах, определяются дизостозы, бочкообразная грудная клетка, кифосколиоз, гиперлордоз. Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани. Орган зрения: помутнение роговицы. Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Краниовертебральный стеноз и миелопатия развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Туннельный синдром - синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии. Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца. Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи. Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и влияет на тяжесть течения и возраст дебюта. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности. Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте может варьировать (Приложение Г2). "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Диагноз МПС тип I устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [5, 7]. "},{"id":"doc_diag_2_1","title":"2.1 Жалобы и анамнез","content":" При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события: отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак); низкий рост; огрубление черт лица; частые респираторные заболевания; снижение слуха; снижение зрения; множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей); нарушение осанки - кифоз, сколиоз; рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние); помутнение роговицы; ухудшение переносимости физических нагрузок; слабость в конечностях; тугоподвижность в суставах; трудности подъема из положения сидя и лёжа; изменение походки; неловкость мелкой моторики; нарушение контроля за функциями тазовых органов; апноэ во сне. Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_2","title":"2.2 Физикальное обследование","content":" При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС I: грубые черты лица ; низкорослость ; тугоподвижность суставов ; помутнение роговицы ; гепатомегалия ; спленомегалия ; пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние). Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина». "},{"id":"doc_diag_2_3","title":"2.3 Лабораторные исследования","content":" Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПСI включают определение активности фермента альфа-L-идуронидазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDUA. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях. Рекомендуется целью подтверждения диагноза и установления типа МПС всем пациентам определение ГАГ в моче [7, 8]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарий: данный тест является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для МПС I типа. При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ - повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС I I, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС I концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена. Рекомендовано всем пациентам для подтверждения диагноза МПС I определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр №903) [2,7,8]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L-идуронидазы. Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента альфа-L-идуронидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне проведение исследования гена IDUA [9, 10]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 2). Комментарии: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно-генетическом уровне. Выявление семейной мутации гена IDUA делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС I могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается. Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение биохимического анализа крови для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определяют аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего (клинического) анализа крови для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год. Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего анализа мочи не реже 4 раз в год для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год. "},{"id":"doc_diag_2_4","title":"2.4 Инструментальные исследования","content":" Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются. Рекомендуется с целью выявления множественного дизостоза всем пациентам с МПС I проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей . Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение электронейромиографии (ЭНМГ), для оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно. Рекомендовано проведение аудиометрии всем пациентам с МПС I с целью выявления тугоухости [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии : тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение. Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) всем пациентам с МПС I для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Рекомендовано проведение исследования рентгенографии грудной клетки всем пациентам с МПС I при наличии аускультативных изменений в легких [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение электроэнцефалография (ЭЭГ) всем пациентам с МПС I для своевременной диагностики эпилепсии [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Рекомендовано проведение ЭЭГ с видеомониторингом пациентам с МПС I, у которых были эпилептические приступы в анамнезе [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Рекомендовано проведение полисомнографии всем пациентам с МПС I для диагностики обструктивного апноэ сна [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5) Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС I для оценки состояния сердца [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами , однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ. Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-офтальмологом и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (если не проводился последние 12 мес.) [1, 2, 5]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Комментарии: у больных с МПС I отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва. "},{"id":"doc_diag_2_5","title":"2.5 Иные исследования","content":""},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Лечение МПС тип I включает как патогенетическое лечение, назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип I предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 3.1 Патогенетическое лечение Рекомендовано проведение ФЗТ всем пациентам с установленным диагнозом МПС I с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. [11-14, 17]. Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 1). Комментарии: Препаратом для ФЗТ является ларонидаза** (код ATX A16AB05). В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы**. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. [12, 13]. Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I. Инициация ФЗТ пациентам старше 18 лет позволяет уменьшить размеры печени и селезенки и экскреции ГАГ, влияние на состояние других систем органов не значительно. У взрослых пациентов с МПС I, которым в детском возрасте была произведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), необходимо производить периодическую клиническую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже одного раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличении ГАГ в моче, снижения активности фермента, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ. 3.2 Симптоматическое лечение Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации (R06 антигистаминными средствами и/или N02B антипиретиками) при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией ларонидазы** [18]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 3 месяца или чаще при наличии показаний: врачом-отоларингологом, врачом-неврологом [1, 2,5,14,18]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4). Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом, врачом-ортопедом. [1, 2,5,14,18]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4). Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [1, 2,5,14,18]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4). Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [1, 2,5,14,18]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4). Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. П ри появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, R06 антигистаминные средства, N02B антипиретики, глюкокортикостероидные препараты H02AB02). Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС I рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента. Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара. При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий. Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей. Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [1, 14]. У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий. Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых». Рекомендуется пациентам с МПС I c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта использование слабительного, стимулирующего перистальтику кишечника, например, препарат Лактулоза** по 15-45 мл в сутки [1,2]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5) Рекомендуется пациентам с МПС I при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: антиконвульсантов (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов [1,2]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ. 3.3 Хирургическое лечение Хирургическое лечение пациентов с МПС I следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [1, 2, 14, 19-22]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 3) Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение. Рекомендуется пациентам с МПС I типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [1, 2, 14, 19-22]. Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств 3) Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга, что имеет решающее значение в устранении стеноза [1, 2, 14, 19-22]. Уровень убедительности доказательств В (уровень достоверности рекомендации – 3). Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений. Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [1, 2, 14,20,22]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4). Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение Г4) [1, 2, 14,17]. Уровень убедительности доказательств B (уровень достоверности рекомендации – 1). "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Специфической реабилитации пациентам с МПС I не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС I могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Рекомендуется консультация врача-генетика после установления диагноза МПС пациенту или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [2, 6]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4). Комментарий: Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при МПС тип I для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20-22 неделе беременности. 5.1 Пренатальная диагностика МПС I Рекомендуется проведение пренатальной диагностики для любой последующей беременности в семьях, отягощенных хотя бы одним случаем МПС I, но в случаи легких форм болезни, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков [1,2]. Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5). 6. Организация медицинской помощи Показания для госпитализации в медицинскую организацию: Показания для плановой госпитализации : проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения; состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии сердечно - сосудисой системы (ССС) и другие); состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК); отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума). Показания для экстренной госпитализации : острые заболевания; обострения хронических болезней; отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие во процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения. Показания к выписке пациента из медицинской организации: отсутствие угрозы жизни больного; отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения; стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию; отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию; необходимости перевода больного в другую больницу или учреждение социального обеспечения. "},{"id":"doc_6","title":"6. Организация оказания медицинской помощи","content":" При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [1-3]. "},{"id":"doc_7","title":"7. Дополнительная информация","content":""},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнено определение уровня и спектра ГАГ мочи (при постановке диагноза и если не проводилось в предшествующие 6 месяцев) Да/Нет 2. Выполнено определение активности альфа L идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDUA ,) (при постановке диагноза) Да/Нет 3. Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением ларонидазы** в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии еженедельно Да/Нет 4. Выполнены ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев) Да/Нет 5. Выполнено УЗИ органов брюшной полости -определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/Нет 6. Выполнена электроэнцефалограмма (если не проводилось в последние 12 месяцев) Да/Нет 7. Выполнена рентгенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/Нет 8. Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/Нет 9. Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяцев) Да/Нет Выполнено определение скорости нервной проводимости электронейромиографии (ЭНМГ) (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/Нет Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев) Да/Нет Выполнена полисомнография (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/Нет Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/Нет Выполнена аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев) Да/Нет Выполнена консультация врачом-офтальмологом и исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (при наличии патологии зрения) (если не проводился последние 12 мес.) Да/Нет Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье Да/Нет Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводился последние 6 мес.) Да/Нет Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводился последние 3 мес.) Да/Нет Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводился последние 3 мес.) Да/Нет Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводился последние 6 мес.) Да/Нет Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) Да/Нет Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) Да/Нет Выполнен 6-ти минутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.) Да/Нет Выполнен биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев) Да/Нет Выполнен общий (клинический) анализа крови (если не проводился в предшествующие 2 месяцев) Да/Нет Выполнен общий анализа мочи (если не проводился в предшествующие 3 месяца) Да/Нет Проведено хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга Да/Нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Куцев Сергей Иванович - чл.-корр РАМН, д.м.н., директор ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова \", Президент Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна - академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Баранов Александр Александрович - академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени. Вашакмадзе Нато Джумберовна - д.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова, Институт педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России. Захарова Екатерина Юрьевна -д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM). Ларионова Валентина Ильинична - д.м.н., ФГБНУ \"Институт экспериментальной медицины\", член Российского общества медицинских генетиков. Михайлова Светлана Витальевна -д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Российская Детская Клиническая Больница» МЗ РФ. Никитин Сергей Сергеевич - д.м.н., профессор, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным заболеваниям». Семячкина Алла Николаевна - д.м.н., г.н.с. отделения клинической генетики ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России», член Ассоциации медицинских генетиков (АМГ). Воскобоева Елена Юрьевна - к.м.н., в.н.с. лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр\". Кузенкова Людмила Михайловна - д.м.н., заведующая отделением психоневрологии и психосоматической патологии ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Байдакова Галина Викторовна - к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ \"Медико-генетический научный центр им. академика Н.П.Бочкова\", член Российского общества медицинских генетиков. Лобжанидзе Тина Викторовна - к.м.н., заведующая дневным стационаром и отделением паллиативной медицины ГБУЗ \"ГКБ № 64 ДЗМ\". Михайлова Людмила Константиновна - д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ \"Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова\" МЗ РФ. Полякова Ольга Александровна - детский ортопед, травматолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова\" МЗ РФ. Моисеев Сергей Валентинович - д.м.н., заведующий кафедрой внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ Подклетнова Татьяна Владимировна - к.м.н., с.н.с. лаборатории редких наследственных болезней у детей ФГАУ \"Научный медицинский исследовательский центр здоровья детей\" МЗ РФ, член Союза педиатров России. Удалова Ольга Васильевна - к.м.н., ООО «Медико-генетический центр «Геном»», председатель Нижегородского отделения РОМГ, руководитель Центра медицинской генетики ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г. Нижний Новгород. Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Настоящие рекомендации предназначены для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи. Настоящие рекомендации устанавливают виды, объем и индикаторы качества медицинской помощи пациентам при МПС I и были рассмотрены 1-2 июня 2018 года в рамках Научно-практического конгресса «Орфанные болезни» в Москве. Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2013 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009; 123(1):19-29; Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009; 155(4); (2):32-46) современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями. Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий проводилась в соответствии с унифицированной шкалой, приведенной в таблицах 1-3. Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи общей врачебной практики (семейные врачи); Врачи- педиатры; Врачи-терапевты; Врачи-генетики; Врачи-лабораторные генетики; Врачи-кардиологи; Врачи-детские кардиологи; Врачи- неврологи; Врачи- рентгенологи; Врачи функциональной диагностики; Врачи-оториноларингологи; Медицинские психологи; Студенты медицинских ВУЗов; Обучающиеся в ординатуре и интернатуре. Таблица 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Справочные материалы","content":" Приказ Министерства здравоохранения РФ \"Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями\" от 15 ноября 2012 г. N 917н). "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы действий врача","content":" "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациента","content":" Синдром Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе Синдром Гурлер или мукополисахаридоз I (МПС I) – одна из первых описанных форм мукополисахаридозов (МПС). Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера — Гурлер, впервые описано двумя педиатрами: австрийским — Гертрудой Гурлер (1889—1965) и немецким — Пфаундлер Мейнард (1872—1947). Затем американским офтальмологом Шейе (1909—1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе. Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер-Шейе. МПС I –очень редкое заболевание. По оценкам специалистов, оно встречается всего лишь у одного из 100 000 новорожденных. За прошедшие годы был создан специальный препарат, который позволяет замедлить прогрессирование болезни, смягчить некоторые из ее проявлений. Однако, наряду с применением этого препарата, необходимо не забывать, о симптоматической терапии, физиотерапии, реабилитации, а главное – позитивном отношении к жизни больного и членов его семьи. Патогенез При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) ГАГ – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ – это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. ГАГ содержатся в вязкой синовиальной жидкости, которая увлажняет суставы, входят в состав клапанов сердца, суставов и сухожилий. В норме происходит постоянный процесс образования «новых» ГАГ и расщепление «старых». Для процесса расщепления и переработки ГАГ необходима группа особых белков-ферментов. Для того, чтобы расщепить ГАГ, ферменты работают по очереди, друг за другом, и расщепляют длинную молекулу ГАГ на части. У всех больных с МПС отсутствует фермент (особый для каждого типа МПС), который необходим для расщепления определенного ГАГ (Рис.1). У больных с МПС I типа отсутствует фермент, называемый альфа-L-идуронидаза, который необходим для расщепления ГАГ – гепарансульфата и дерматансульфата. Нерасщепленные ГАГ накапливаются в клетках, нарушая их работу. Дерматансульфат находится, главным образом, в костях и соединительной ткани и его накопление, прежде всего, вызывает множество проблем, связанных со скелетом. Гепарансульфат находится преимущественно в клетках нервной системы, что приводит к поражению головного мозга МПС I типа относится к лизосомным болезням накопления. В лизосомах (органеллы клетки) происходит расщепление крупных молекул (макромолекул), таких, как жиры, белки, гликозаминогликаны, гликоген. При разных формах болезни нарушаются разные стадия расщепления этих макромолекул. Наследование синдрома Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе Мукополисахаридоз I типа – относится к наследственным заболеваниям и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения больного ребенка в семье, где уже есть больные дети, составляет 25% на каждую беременность. Все семьи с МПС I должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе. Как устанавливают диагноз? Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. Для МПС I проводят определение активности альфа-L-идуронидазы. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена). Клинические проявления мукополисахаридоза I типа Синдром Гурлер (а также Шейе и Гурлер-Шейе) – прогрессирующее мультисистемное заболевание и у пациента бывают поражены не только скелет и суставы, страдают также нервная система, органы зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы (рис. 2) Выделяют три формы МПС тип I: - синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма), - синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S- промежуточная форма). - синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма) Степень выраженности клинических проявлений при данном синдроме различна. Известны и крайне тяжелые формы заболевания - синдром Гурлер, которые проявляются уже в раннем детстве, и довольно легкие, мягкие формы болезни - синдром Шейе. И, соответственно, промежуточная форма - синдром Гурлер-Шейе. В некоторых случаях наличие синдрома не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни. Основная задача врачей, близких и самого пациента с мукополисахаридозом I типа – сделать жизнь максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений, замедлить прогрессирование болезни, смягчить основные симптомы заболевания. Далее мы опишем основные проблемы, с которыми сталкиваются пациенты с синдромомами Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе, но это не означает, что они обязательно будут у каждого пациента. Заболевание протекает очень по-разному, даже в одной семье. Раннее развитие, рост Поставить диагноз синдрома Гурлер-Шейе новорожденному практически невозможно, так как наши пациенты рождаются в срок, с нормальными росто-весовыми показателями. Но при синдроме Гурлер - более тяжелой форме - первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев, уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Рост замедляется, когда малыши достигают возраста одного-двух лет. Пациенты с тяжелой формой заболевания обычно почти прекращают расти в возрасте восьми лет – их рост обычно не превышает 110 см. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152 – 160 см. При легкой форме рост у пациентов, как правило, ниже чем у здоровых сверстников, но бывает и почти нормальным. Рис. 2 Мультисистемность поражения при мукополисахаридозах Примечание: нарушение интеллекта при синдромах Гурлер-Шейе и Шейе не наблюдается Внешние особенности Внешний вид пациентов с тяжелой формой синдрома Гурлер необычен – они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей и здоровых братьев и сестер. Изменения в строении их лиц обозначают специальным термином лицевой дизморфизм (огрубление черт): крупная голова, короткая шея, круглое лицо, широкий нос с широкой и плоской переносицей. При легкой и промежуточной форме заболевания внешние особенности у пациента столь незначительны, что их видят только врачи, а близкие и знакомые не замечают ничего необычного. У больных с МПС I из-за отложения мукополисахаридов кожа «толстая» и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров. Фотографии пациентов Скелет, опорно-двигательная и костно-суставная система У больных с МПС I типа, как и при всех других формах мукополисахаридозов, существуют проблемы с формированием и ростом костей. Изменение костей с нарушением их формы называют множественным дизостозом. При тяжелой форме синдрома - синдроме Гурлер изменяется строение позвонков. Один или два позвонка в середине спины бывают сплющены больше, чем остальные, и слегка смещены. Такое смещение позвонков порой становится причиной развития искривления позвоночника (кифоз, сколиоз). Если искривление позвоночника или сколиоз прогрессируют, то требуется медицинская помощь. При синдроме Шейе искривление позвоночника довольно легкое и не нуждается в хирургическом лечении. Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела. Если спинной мозг будет сдавлен или поврежден (шейная миелопатия), нарушится иннервация всех частей тела, что приведет к слабости (вялый парез) мышц, нарушениям при ходьбе, иногда даже к затруднениям с дыханием. При тяжелой форме заболевания слабость в руках и ногах может разбавиться на первом году жизни, что приводит к задержке двигательного развития ребенка. Тугоподвижность суставов характерна для всех форм мукополисахаридозов. С годами тугоподвижность суставов может прогрессировать и стать причиной боли. Из-за ограничения подвижности суставов и особенностей строения мелких костей кисти, пальцы рук становятся жесткими и искривляются, формируя так называемую «когтистую кисть». Из-за тугоподвижности крупных суставов и особенностей строения костей пациенты ходят с слегка согнутыми коленями и бедрами. У некоторых пациентов развивается Х-образное искривление нижних конечностей (вальгусная деформация). Большинство врачей считает, что данная деформация носит приспособительный характер, помогая пациенту распределять вес, поэтому оперативную коррекцию в раннем возрасте в большинстве случаев лучше не проводить. Кроме того, в связи со слабостью связочного аппарата и нарушениям структуры костей, операция не всегда приводит к ожидаемому результату – деформация возвращается спустя какое-то время. Органы дыхания Нарушение дыхательной системы у пациентов с МПС связано как с особенностями строения скелета, хрящей трахеи и ребер, так и с накоплением ГАГ в мягких тканях (увеличиваются аденоиды, слизистые, выстилающие дыхательные пути, становятся рыхлыми, гипертрофированными, в результате чего просвет дыхательных путей уменьшается). Важно понимать, что недостаточное снабжение тканей кислородом (гипоксия) влияет на функцию всех органов, поэтому улучшение дыхательной функции – одна из первоочередных задач. Проблемы с дыханием усугубляет измененное строение грудной клетки: грудная клетка «жесткая» и не может двигаться свободно, не позволяет легким набрать большой объем воздуха. Эти особенности приводят к тому, что пациенты хуже переносят инфекции верхних дыхательных путей и легких. Первыми симптомами нарушения функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд, задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем они могут прогрессировать и привести к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг). Пациенты с МПС склонны к развитию отитов, ринитов и воспалению легких, поэтому антибактериальную терапию следует начинать уже на ранних стадиях заболевания. Несомненно, нужно консультироваться со специалистами, а не заниматься самолечением. Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие заболеваний, поражающих легкие. В том числе важно не пропустить вакцинацию против пневмококковой инфекции. Ротовая полость и зубы У пациентов с МПС I зубы покрыты хрупкой эмалью, что приводит к быстрому развитию кариеса. Сердечно-сосудистая система Практически у всех пациентов с МПС I наблюдается патология сердечно-сосудистой системы: утолщение стенок сердца, снижение сократительной способности сердечной мышцы, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов). При осмотре пациентов с МПС I врач может обратить внимание на наличие «шумов» в сердце. Как правило, это связано с поражением клапанов: поврежденный клапан закрывается неплотно, при сокращении сердца небольшое количество крови двигается в обратном направлении, что вызывает шум, который слышит врач. Чаще всего поражаются аортальный и митральный клапаны. Поражение легких, о котором написано выше, также может стать причиной изменений со стороны сердца. «Прокачивание» крови через измененные легкие, приводит к перегрузке правых отделов сердца, и развивается правосторонняя сердечная недостаточность. Сердечно-сосудистая система Патология ССС у пациентов с МПС проявляется в виде: утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого артриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются. Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения мукополисахаридов (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения мукополисахаридов (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции и развития хронической гипоксии. Брюшная полость При синдроме Гурлер печень и селезенка увеличены из-за накопления ГАГ (гепатоспленомегалия). Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции, но может влиять на переносимость той или иной пищи. При мукополисахаридозах, как правило, живот увеличен в объеме за счет гепатоспленомегалии и слабости прямых мышц живота. Также часто возникают сочетанные или изолированные грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночной и средней линии живота). Решение о необходимости оперативного лечения должно приниматься совместно с лечащим врачом: показанием к срочной операции служит ущемление грыжевого выпячивания. У больных с МПС I нередко наблюдается неустойчивый стул (запоры или диарея). Причина этого до конца непонятна. Возможно, нарушается функция вегетативной нервной системы, поскольку ГАГ накапливаются в нервных клетках кишечника. Диарея может исчезать с возрастом, но во время приема антибиотиков появляться вновь. Если диарея возникла из-за приема антибиотиков, врачи могут назначить препараты, способствующие нормализации микрофлоры кишечника. Если пациент мало двигается, то могут развиться запоры. В этом случае эффективно увеличение в рационе количества грубой пищи (клетчатки). Нервная система При синдроме Гурлер дети развиваются с задержкой речи, у них страдает интеллект, нарушается поведение. По мере нарастания нарушений интеллекта к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. При мягких формах - синдроме Гурлер-Шейе и Шейе интеллект не страдает, развитие слегка замедленное. При тяжелых формах так же могут возникать нарушения циркуляция спинномозговой жидкости. В этом случае пациенты жалуются на головные боли, у детей обращают на себя внимание беспокойство, рвота, задержка развития. Необходима консультация врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости оперативного или медикаментозного лечения данного осложнения. Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия является наиболее частым симптомом синдрома Гурлер и редко встречается при мягких формах МПС I типа (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. Осмотра глазного дна окулистом недостаточно для постановки диагноза, т.к. гидроцефалия у детей с МПС I может протекать и без застойных изменений на глазном дне. Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, поэтому декомпрессирующее оперативное лечение следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, зачастую хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений. При появлении неврологического дефицита пациент может уже находится на грани курабельности, при появлении первых симптомов рассматривается вопрос о срочном хирургическом вмешательстве. Проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, исправление оси конечности, устранение стеноза карпального канала показано при выраженном нарушении функции и при отсутствии эффекта от консервативной терапии. Карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение связок за счет накопления ГАГ оказывает давление на нервы. Проявлением этого синдрома могут быть боль и онемение пальцев рук и трудности c захватом предметов. Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов. Некоторые нарушения нервной системы (двигательные расстройства) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета. Орган зрения Накопление ГАГ происходит во многих тканях, в том числе, в роговице, поэтому может наблюдаться ее помутнение. Одним из признаков изменения роговицы является непереносимость яркого света, так как помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае могут помочь солнечные очки. Если помутнение роговицы тяжелое, ухудшается зрение, особенно при тусклом свете. Отложение ГАГ в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии («куриной слепоте»). Ребенок в этой ситуации пугается и отказываться ходить в темное время суток. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой (повышенным внутриглазным давлением), поэтому регулярные осмотры офтальмолога необходимы. С помощью специальных исследований специалист определит, из-за чего ухудшается зрения. Органы слуха При МПС тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Гурлер тугоухость чаще носит смешанный характер и прогрессирует с возрастом. Различают 3 степени тугоухости: легкую, умеренную и тяжелую. В зависимости от типа и тяжести поражения слуха применяют различные методы коррекции. Важно как можно раньше заметить признаки снижения слуха, так как без коррекции тугоухость помешает нормальному развитию и обучению пациентов. Фактором, усугубляющим нарушение слуха, являются частые инфекции среднего уха (отиты). Лечение, наблюдение и плановые обследования Врачами-экспертами из разных стран были созданы рекомендации по наблюдению, диагностике и лечению пациентов с МПС I типа. И мы вкратце расскажем о них. Наблюдение, плановые обследования и тесты Для того, чтобы оценивать состояние пациента, эффект проводимой ферментной терапии, физиотерапии, существуют различные тесты и шкалы. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценить состояние пациента, обосновать лечение, ввести изменения в программы реабилитации и абилитации. Самым известным является 6 минутный тест ходьбы. Суть его очень простая: оценить выносливость пациента. Пациенту предлагают ходить по длинному коридору в течение 6 минут. Оценивается количество сделанных шагов. Когда проводили первые клинические испытания препарата для лечения МПС разных типов, исследователи проводили такое тестирование до и после начала ферментной терапии, сравнивали результаты группы пациентов, получавших препарат, с результатами тех, кто получал плацебо. Именно тест доказал, что ферментная заместительная терапия улучшает выносливость пациентов и их двигательную активность. Чтобы оценить степень ограничения дыхания, врач может провести легочные функциональные тесты. Легочные функциональные тесты определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья. Для диагностики заболевания легких и бронхов необходимо провести ФВД. При помощи ФВД определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень их поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования - спирометра. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляет опасности для здоровья. Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой –Эхо-КГ, она безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, индекс массы левого желудочка, нарушение сократительной функции (фракция выброса), а также диастолической функции, оценка сердечных клапанов, движение межжелудочковой перегородки) При необходимости, возможно проведение МРТ с контрастированием сердца: для более детального исследования структуры и функции желудочков, магистральных сосудов и коронарных артерий. Кроме того, для выявления нарушения ритма и проводимости сердца необходимо проводить Холтеровское мониторирование ЭКГ, не реже 1 раза в год. А для выявления артериальной гипертонии Проведение суточного мониторирования АД. Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение, если потребуется, и максимально сохранить возможность учиться и общаться. Магнитная резонансная томография МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на областях, в которых может развиваться компрессия спинного мозга: шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с мукополисахаридозом I типа должны наблюдаться у хирурга-ортопеда, чтобы он контролировал состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять врачам при каждом следующем исследовании. Компьютерную томографию позвоночника проводят, как правило, перед планируемым оперативным лечением. Рентгенография Рентгенография шейного и грудопоясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков. Список рекомендуемых обследований приведен в таблице 1. Симптоматическое лечение Основная цель симптоматического лечения – скорректировать вызванные заболеванием изменения. Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и минимизацией осложнений, связанных с особенностями строения скелета пациентов. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать детей, лечебная физкультура необходима, но некоторые виды физической активности, такие, как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела. Разрешаются легкие подскоки, но пациент не должен самостоятельно прыгать на обе ноги, потому что система опоры и координации движений у него слабо развита. Родителям школьников нужно обязательно сообщить учителю физкультуры об особенностях ученика. Пациенты с синдромом Гурлер-Шейе должны вести подвижный образ жизни для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Педиатр или физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений. Интенсивная терапия для улучшения подвижности суставов и позвоночника, а также для укрепления спинной и брюшной мускулатуры рекомендована всем пациентам. Чтобы уменьшить последствия гиперлордоза, необходимо укреплять грудную мускулатуру, при этом проводить терапию, направленную на развитие пояснично-крестцового отдела. Важно следить, чтобы пациент не перенапрягался и не уставал чрезмерно, поэтому рекомендуется тщательно изучить его физическое состояние и выработать индивидуальные рекомендации. Рекомендуется занятия, сочетая активные и пассивные упражнения. Комплекс занятий должен включать: - упражнения на выработку осанки и чувства равновесия; - упражнения на растяжение; - водные процедуры и занятия спортом в воде, особенно для пожилых пациентов. Расслабляющий массаж и подводный массаж оказывают весьма благоприятное действие. Отдельного внимания требуют деформированные ступни и кисти. Чтобы поддерживать подвижность ступней, необходимо выполнять специальные упражнения, лучше всего дома или во время игр. Для снятия чрезмерного мышечного напряжения необходима ортопедическая обувь, стельки и вкладыши, которые выполняют поддерживающую функцию, в некоторых случаях – ортезы. Ванночки, массаж ног также необходимы. Важно выполнять упражнения на растяжку мышц задней поверхности бедра и голени. Для улучшения мелкой моторики кистей рук рекомендована интенсивная гимнастика для пальцев и ладошек, ее родители и сами пациенты могут проводить дома. После интенсивных занятий электротерапия, ручной массаж, водный массаж, терапия лечебной грязью, занятия на водных тренажерах снимают боль и приносят облегчение. При проведении всех активных видов терапии следует обращать особое внимание на ритм дыхания и давать достаточное количество перерывов для отдыха и восстановления дыхания. Хирургическое лечение Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство – всегда риск, и прибегать к нему следует только в случае острой необходимости. Большая сложность при МПС – проведение анестезии. Нестабильность шейного отдела позвоночника, трудности при открывании рта, большой язык и миндалины у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. В этом случае нужно принять специальные меры предосторожности. Интубировать людей с МПС должен опытный врач, имеющий определенные навыки. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить анестезиологу, что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути, как правило, сужены, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки - очень трудный процесс, возможно, потребуется использование гибкого бронхоскопа. Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). С помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа. Органы слуха Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (слуховые импланты среднего уха). При частых отитах проводится шунтирование барабанных полостей для оттока жидкости. Сердечно-сосудистая система Из-за развития клапанных дисфункций нередко рекомендована консультация кардиохирурга для решения вопроса о необходимости протезирования клапанов сердца. Из-за часто развивающихся нарушений ритма ставится вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Инфекции Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Раздражительность, плач и беспокойство иногда могут быть единственными симптомами проблем с зубами. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков до и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного анестезиолога и зубного врача. Лечение банального ОРВИ у пациентов с МПС лучше также проводить под пристальным вниманием врача. Следует помнить об особенностях применения стандартных препаратов у этой группы больных. Например, такие лекарства, как R06 антигистаминные препараты, могут сушить слизистую, делая ее толще, противоотечные или сосудосуживающие средства могут повысить кровяное давление и сузить кровеносные сосуды, что нежелательно при МПС. Из-за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с мукополисахаридозом I типа сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики. Чтобы нормализовать циркуляцию воздуха в легких, рекомендуется и профилактически, и во время болезни проводить игры с мыльными пузырями, ватой, соломинками для напитков, бумажными пакетами и другими предметами (воздушными шарами, мячами), требующими активной работы дыхательной системы. Для детей постарше, для подростков можно разработать упражнения для растяжения мышц грудной клетки, чтобы родители могли самостоятельно заниматься с детьми. Пассивные упражнения для грудной клетки применяются для больных с острыми инфекциями дыхательных путей или для пациентов, которые не могут самостоятельно двигаться. Упражнения помогают более эффективному отделению слизи. К ним относятся потягивания, растяжения, потряхивания, массаж и вибрации. Диетотерапия Специальная диета не сможет предотвратить накопление ГАГ, так как они синтезируются в клетках, а не поступают с пищей. Поэтому ограничения в диете пациентам с МПС не нужны, дети должны питаться в соответствии с возрастными потребностями. Патогенетическая терапия Для МПС тип I разработана специальная ферментная заместительная терапия Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все возможные риски, побочные эффекты и главное – ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволит вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессию болезни. Те деформации, которые уже сформировались, терапия не исправит, инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства. Трансплантация костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток Рекомендовано проведение ТГСК пациентам с синдромом Гурлер до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития интеллекта (DQ>70). Одним из наиболее значимых эффектов трансплантации является сохранение интеллектуального развития детей, имеющих тяжелый генотип, ассоциированный с серьезными умственными расстройствами. У этих пациентов были отмечены существенные изменения черт лица (уменьшения проявлений “гаргоилизма”), улучшение или стабилизация сердечно-сосудистой системы. Однако изменения скелета сохранились, в некоторых случаях отмечалось даже ухудшение ситуации. У многих пациентов наблюдалось улучшение электроретинограммы (функция сетчатки) через 1-2 года после пересадки костного мозга, однако последующие наблюдения показали, что с течением времени происходит ухудшение. Не было получено однозначных данных о влиянии пересадки костного мозга на степень помутнения роговицы. Нельзя не отметить, что сама процедура проведения трансплантации довольно рискованна для пациента, в связи с частыми осложнениями, вызванными «отторжением» трансплантанта организмом больного. Половая зрелость и брак Подростки с синдромом Гурлер-Шейе и Шейе проходят нормальные стадии полового созревания, однако начинается оно несколько позже. Таблица 1 - План обследования пациентов с МПС I Исследования Первоначальная оценка Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Один раз в 2 года Прием врача-генетика Х Х Подтверждение диагноза Х Анамнез болезни Х Клинический осмотр терапевта Х Х Рост, вес, окружность головы Х Х Выносливость (6-ти минутный тест ходьбы) Х Х Осмотр невролога Х Х Осмотр врача-нейрохирурга Х Х Компьютерная томография или МРТ головного мозга Х Х Когнитивное тестирование (DQ/IQ) Х Х Электроэнцефалограмма Х Х Скорость нервной проводимости/ ЭМГ Х Х Осмотр врача-оториноларинголога Х Х Осмотр сурдолога Х Х Аудиометрия Х Х Осмотр офтальмолога Х Х Острота зрения Х Х Осмотр глазного дна Х Х Исследование роговицы Х Х Осмотр пульмонолога Х Х ФВД Х Х Исследование сна/полисомнография Х Х Осмотр кардиолога Х Х Электрокардиограмма Х Х Эхокардиография Х Х Осмотр ортопеда Х Х Рентгенографии скелета Х Х УЗИ органов брюшной полости; объем селезенки, печени Х Х Осмотр врача-физиотерапевта Х Х Прием врача по лечебной физкультуре Х Х Осмотр врача-стоматолога Х Х Лабораторные исследования Определение ГАГ Х Х Биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) Х Х Заболевание не влияет на фертильность, но женщинам с тяжелой формой заболевания иногда сложно выносить ребенка в связи с тяжелыми нарушениями со стороны сердца и скелета. В мире и в России есть семьи, матери которых родили несколько здоровых детей. Поэтому все вопросы, связанные с беременностью и родами нужно решать индивидуально. Все дети от родителей с синдромом Гурелр-Шейе и Шейе являются носителями заболевания, но не болеют, если второй родитель здоров. Отдых Пациентам с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Не давайте ребенку, подростку замкнуться в себе. Ему нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни. Поскольку дети с мягкой формой синдрома имеют нормальный интеллект, необходимо приложить все усилия, чтобы они получили хорошее образование. В каждом из регионов определены лечебные учреждения, в которых пациенты получают и патогенетическое лечение и проходят все необходимые исследования. Узнать больше В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые вопросы, связанных с мукополисахаридозами: Международная организация по мукополисахаридозам: www. mpssociety.org Международный портал по редким болезням www.orpha.net Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org Помните, что активная позиция самих пациентов – залог успешной и счастливой жизни! Общественные организации и фонды России МПС I типа входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств государства. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет вы сможете найти информацию о нескольких общественных организациях, которые помогают семьям с мукополисахаридозами. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники","content":" Приложение Г1. Классификация мукополисахаридозов. Классификация мукополисахаридозов. МПС Подтип Синдром Ген Ферментный дефект Локус OMIM I МПС I H Гурлер IDUA Дефицит альфа-L-идуронидазы 4p16.3 607014 МПС I H/S Гурлер-Шейе 607015 МПС I S Шейе 607016 II МПС II Хантера IDS Дефицит идуронат-2-сульфатазы Xq28 309900 III МПС IIIА Санфилиппо SGSH Дефицит гепаран-N-сульфатазы 17q25.3 252900 МПС IIIВ NAGLU Дефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-α-глюкозаминидазы 17q21.2 252920 МПС IIIС HGSNAT Дефицит гепаран-α-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы 8p11.21 252930 МПС IIID GNS Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы 12q14 252940 IV МПС IVА Моркио GALNS Дефицит галактозамин-6-сульфатазы 16q24/3 253000 МПС IVВ GLB1 Дефицит β-галактозидазы 3p21.33 253010 VI МПС VI Марото-Лами ARSB Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы 5q14.1 253200 VII МПС VII Слая GUSB Дефицит β-глюкуронидазы 7q21.11 253220 IX МПС IX Недостаточность гиалуронидазы HYAL1 Дефицит гиалуронидазы 3p21.31 601492 Приложение Г2. Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте Система Симптом Дети Подростки/ взрослые Сердечно-сосудистая Кардиомиопатия + + Утолщение створок клапанов +++ +++ ЦНС Нарушение поведения ++ ++ Цервикальная миелопатия ++ ++ Гидроцефалия ++ ++ Задержка и отставание в развитии +++ ++ Судороги + ++ Нарушение глотания + ± Пищеварительная система Диарея + ± Гепатоспленомегалия +++ +++ Орган слуха Потеря слуха ++ ++ Рецидивирующий средний отит ++ ++ Орган зрения Дистрофия сетчатки ± ± Помутнение роговицы + +++ Скелетно- мышечная Нестабильность атланто-окципитального сочленения + + Туннельный карпальный синдром ++ ++ Грубые черты лица +++ ++ Дисплазия ТБС ++ ++ Множественный дизостоз + + Грыжи +++ ++ Контрактуры суставов +++ +++ Кифоз ++ + Макроцефалия +++ ++ Дыхательная Обструктивное апноэ во сне +++ +++ Рестриктивное заболевание легких + + Обструкция верхних дыхательных путей +++ +++ Специаль- ные лабораторные тесты Дерматан сульфат в моче ↑↑ ↑↑ Гепаран сульфат в моче ↑↑ ↑↑ Идуронидаза ↓↓↓ ↓↓↓ Общие ГАГ в моче ↑↑ ↑↑ Приложение Г3. Частота проведения обследования у пациентов с МПС I типа Исследования Первоначальная оценка Каждые 3 мес Каждые 6 мес Каждые 12 мес Один раз в 2 года Прием врача-генетика Х Х Подтверждение диагноза Х Анамнез болезни Х Клинический осмотр терапевта Х Х Рост, вес, окружность головы Х Х Выносливость 1 Х Х Осмотр невролога Х Х Осмотр врача-нейрохирурга Х Х Компьютерная томография или МРТ головного мозга Х Х Когнитивное тестирование (DQ/IQ) 2 Х Х Электроэнцефалограмма Х Х Скорость нервной проводимости/ ЭМГ Х Х Осмотр врача-оториноларинголога Х Х Осмотр сурдолога Х Х Аудиометрия Х Х Осмотр офтальмолога Х Х Острота зрения Х Х Осмотр глазного дна Х Х Исследование роговицы Х Х Осмотр пульмонолога Х Х ФВД Х Х Исследование сна/полисомнография Х Х Осмотр кардиолога Х Х Электрокардиограмма Х Х Эхокардиография Х Х Осмотр ортопеда Х Х Рентгенографии скелета Х Х УЗИ органов брюшной полости; объем селезенки, печени Х Х Осмотр врача-физиотерапевта Х Х Прием врача по лечебной физкультуре Х Х Осмотр врача-стоматолога Х Х Лабораторные исследования Определение ГАГ Х Х Биохимический анализ крови Х Х 1-Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки. 2-DQ или Коэффициент умственного развития (КУР) - способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребенка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребенка). КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100. Приложение Г4. Тест 6 минутной ходьбы (6MWT) Название на русском языке: тест 6-минутной ходьбы Оригинальное название (если есть): The six minute walking test (6MWT) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Laboratories, A. T. S. C. o. P. S. f. C. P. F. (2002). \"ATS statement: guidelines for the six-minute walk test.\" Am J Respir Crit Care Med 166(1): 111-117. Тип (подчеркнуть): шкала оценки индекс вопросник другое Назначение: определение выносливости пациентов с целью оценки эффективности терапии Содержание (шаблон): в тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Ключ (интерпретация): проводится сравнение с результатами теста, проведенного ранее (до начала терапии, на фоне терапии и тд) 6MWT – тест 6- минутной ходьбы (6 minutes walking test, 6MWT) Следует помнить, что для данного теста имеются следующие абсолютные противопоказания: нестабильная стенокардия напряжения и инфаркт миокарда, давностью до 1 месяца. Относительными противопоказаниями являются: ЧСС выше 120/мин в покое, систолическое АД >180 мм.рт.ст. и диастолическое АД > 100 мм.рт.ст. Стабильная стенокардия не является абсолютным противопоказанием для проведения теста, однако его следует проводить с осторожностью, на фоне приема антиангинальных препаратов по показаниям. Если пациент находится на постоянной кислородной поддержке, скорость подачи кислорода при проведении теста должна сохраняться в соответствии с предписанием врача, назначившего и контролирующего терапию. Проведение теста необходимо немедленно прекратить в случае появления: Боли в груди; Непереносимой одышки; Крампи в ногах; Резкой неустойчивости и пошатывания при ходьбе; Чрезмерного потоотделения; Резкого изменения цвета кожных покровов (бледности). 6MWT проводится в помещении, хорошо знакомом пациенту, имеющем достаточно длинный коридор с твердым покрытием. Длина проходимого пути должна составлять не менее 30 метров с разметкой каждые 3 метра, а также точками поворотов/разворотов. Пациент получает инструкцию о необходимости идти с максимально возможной скоростью (но не бежать) в течение 6 минут. В тесте оценивается дистанция в метрах, пройденная пациентом за 6 минут без вынужденных остановок. Приложение Г5. Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови Кровь собирается на стандартную карточку-фильтр (№903), которая применяется для скрининга новорожденных в Российской Федерации или аналогичную для получения сухого пятна крови. Кровь может быть, как капиллярная (из пальца, пятки), так и венозная. Венозная кровь собирается в пробирку, аккуратно перемешивается и затем быстро с помощью пипетки наносится на фильтр по 25-50 мкл крови на каждую выделенную область. Необходимо хорошо пропитать выделенную область на фильтре (рис. 1). Предпочтительно собирать образцы после еды через 40 минут - 1 час. Возможно также осуществить забор крови и натощак. На карточке-фильтре обязательно должны быть четко указаны ФИО, кем и откуда направлен пациент, дата рождения и телефон лечащего врача (рисунок 2). Образец сухого пятна крови вкладывается в чистый конверт, либо в чистый файл. Карточка-фильтр не должна соприкасаться с грязной поверхностью и с образцами других пациентов. Необходимо приложить к образцам информированные согласия пациента или его законных представителей на проведение лабораторных исследований Рисунок 1. Образец правильного нанесения крови на карточку-фильтр Рисунок 2. Образец карточки-фильтра Алгоритм действий медицинского персонала при взятии образцов крови вымыть руки (гигиенический уровень), надеть перчатки; вымыть руки пациента (пятку ребенка, в случае, если кровь берется из пятки); протереть область прокалывания стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом, промокнуть сухой стерильной салфеткой; - проколоть стерильным одноразовым скарификатором; снять первую каплю крови стерильным сухим тампоном; мягко надавить для получения второй капли крови; приложить перпендикулярно тест-бланк к капле крови и пропитать его кровью насквозь; аналогичным образом нанести на тест-бланк 6-8 капель, вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон. высушить тест-бланк в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 4 ч без применения тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей; упаковать тест-бланки в чистый конверт таким образом, чтобы пятна крови не соприкасались. Особенности при инфузионной терапии Некоторые пациенты могут получать инфузионную терапию, переливание компонентов крови, что может оказать влияние на результаты тестов. Например, при переливании плазмы крови могут быть получены ложно-отрицательные результаты, так как определяемые ферменты находятся в плазме и в клетках крови. Рекомендуется осуществить забор крови для ферментной и ДНК-диагностики не 9 ранее чем через 6-7 дней после переливания плазмы крови и через 7-10 дней после переливания компонентов крови Не допускается забор крови сразу после проведения пациенту инфузионной терапии; сразу после заменного переливания крови. Хранение и транспортировка биоматериала Образцы высушенных пятен крови можно хранить в обычной камере холодильника при +40С до отправки. Срок хранения до момента отправки не должен превышать 7 дней. Если хранить дольше и при более высокой температуре, то активность фермента даже в норме может снижаться, что приведет к ложно-положительным результатам. "}]}
]]>{"id":"132_1","name":"C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) ОПЛ относят к острым миелоидным лейкозам (ОМЛ), которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные. ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках ОМЛ с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами. Это обусловлено тем, что именно с ОПЛ связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток ОПЛ под воздействием дериватов ретиноевой кислоты ‒ 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (третиноин**, ATRA**), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA** стала первым так называемым таргетным препаратом. Применение ATRA** революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ. После появления ATRA** арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет мышьяка триоксида (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ. И уже не вызывает сомнения тот факт, что ОПЛ могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов. Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций США и Великобритании, посвященных терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ. В 2009 г., а затем и в 2019 г., европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов [1]. Российская исследовательская группа по лечению острого лейкоза (ОЛ) с 1997 г., когда ATRA** стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ [2]. Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых. 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна. В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон**, реже этопозид**). У 57 % пациентов первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ. Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза. 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости ОПЛ вносят вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5‒15 % всех случаев ОМЛ. И если в 2005 г. в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11 930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600‒800 случаев в год [1,3,4]. Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, его частота крайне низка у пациентов в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3‒4 %. В возрасте от 10 до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 г. и включившего 814 пациентов из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25 % случаев всех ОЛ взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета пациентов детского возраста) [2]. Реальных показателей заболеваемости и распространенности ОПЛ в России не существует. 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем C92.4 ‒ острый промиелоцитарный лейкоз 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Пациенты с ОПЛ подразделяются на группы риска в зависимости от лабораторных показателей общего анализа крови при манифестации заболевания [1,2,4]: группа низкого риска: лейкоциты <10 × 10 9 /л группа высокого риска: лейкоциты >10 × 10 9 /л 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Острый промиелоцитарный лейкоз представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь драматично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90 % пациентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20 % пациентов [4]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критерии установления диагноза/состояния: ОПЛ устанавливают независимо от процентного содержания бластных клеток в пунктате костного мозга или в периферической крови (ПК) при наличии патогномоничной для ОПЛ хромосомной аномалии t(15;17) (q12; q11 ‒12) PML/RARα. 2.1. Жалобы и анамнез Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами анемического характера, развитием геморрагического синдрома различной интенсивности и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать. Рекомендуется всем пациентам сбор анамнеза и жалоб для верификации диагноза. Из анамнестических данных выявлять связь с возможными токсическими, лекарственными агентами. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5) 2.2. Физикальное обследование Рекомендуется всем пациентам проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы для верификации диагноза [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С ( уровень достоверности доказательств ‒ 5) Комментарии: провод ятся измерение роста и массы тела, температуры тела , оценка состояния костно-суставной системы , выявление признаков геморрагического синдрома , наличи я гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии , наличи я признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. В случае появления папулезных высыпаний на коже рассмотреть вопрос о биопсии кожи ( подозрение на экстрамедуллярное лейкемическое поражение). 2.3. Лабораторные диагностические исследования У 80 % пациентов манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8 × 10 9 /л). Если у пациента в момент диагностики ОЛ определяется лейкопения <1 × 10 9 /л, особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15 ‒20 % пациентов в дебюте болезни выявляется лейкоцитоз (медиана 83 × 10 9 /л) с увеличением числа лейкоцитов до ≥150 × 10 9 /л. У подавляющего числа пациентов (80 ‒90 %) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет <100 г/л. У 75 % пациентов содержание тромбоцитов снижается до ≤50 × 10 9 /л. Лабораторные признаки диссеминированно го внутрисосудисто го свертывани я (ДВС ) и истощенного фибринолиза определяются у 80 ‒90 % пациентов [4] . В большинстве случаев диагноз может быть заподозрен при морфологической оценке лейкемических клеток. Для этого необходимо получить цитологический препарат костного мозга (КМ) путем пункции. Бластные клетки при ОПЛ у большинства пациентов прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический гипергранулярный вариант ОПЛ) [6] . У 15 ‒20 % пациентов в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитохимические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют. Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (MPO), липиды, которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на хлорацетатэстеразу. Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ выполнение общего анализа ПК с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа ретикулоцитов и тромбоцитов для верификации диагноза, контроля за лечением и выработки тактики ведения пациента [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендаци и ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: общий анализ ПК (особенно число лейкоцитов и тромбоцитов) выполняется ежедневно в первые дни терапии ATRA** для оценки риска возникновения дифференцировочн ого синдром а (ДС ) (при быстром увеличении числа лейкоцитов целесообразно начать профилактику ДС, даже если не было исходного лейкоцитоза; уровень тромбоцитов не должен быть <30 × 10 9 /л, целевой уровень ≥50 × 10 9 /л), затем ‒ через день ‒два до констатации ремиссии. Развернутая формула ‒ 2 раза в неделю. Рекомендуется до начала лечения ОПЛ для верификации диагноза всем пациентам выполнить цитологическое и цитохимическое исследования опухолевых клеток в пунктате КМ, и всем больным после окончания программы индукции ремиссии, в ходе консолидации и поддерживающей терапии выполнять контрольное цитологическое исследование аспирата КМ , оценк у ответа на лечение, оценк у состояния костномозгового кроветворения и диагностик у рецидива [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: у пациентов с ОПЛ после курса ХТ наблюдается две волны выхода из агранулоцитоза. Первую контрольную пункцию КМ следует выполнять не ранее завершения второй волны выхода , в среднем на 30 -й день после завершения курса ХТ. Более ранний анализ пунктата КМ может привести к ложному подсчету процента бластных клеток – продолжающих дифференцироваться опухолевых клеток, которые через 7 ‒10 дней полностью исчезнут из КМ. Таким образом, первая контрольная пункция КМ осуществляется в среднем на 30 -й день после последнего введения идарубицина** (то есть на 36 ‒40 -й день от начала курса) или при окончательном восстановлении показателей ПК. У пациентов, индукционное лечение которым выполняют ATO в сочетании с ATRA**, описанная выше закономерность отсутствует. При применении АТО у большого числа пациентов в течение первых 2 нед ель терапии отмечается постепенное увеличение числа лейкоцитов в ПК (лейкоцитоз может достигать 150 ‒180 × 10 9 /л), что при отсутствии клинических признаков дистресс-синдрома терапии не требует. В ряде случаев при лейкоцитозе может наблюдаться оссалгический синдром, требующий обезболивания. Рекомендуется всем пациентам до начала лечения ОПЛ выполнить иммунофенотипическое исследование опухолевых клеток в пунктате КМ для повышения точности диагностики ОПЛ [1–3,5,7]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: иммунофенотипирование с использованием многоцветной проточной цитометрии может повысить точность морфологических исследований ОПЛ, но не является ключевым методом диагностики. Как правило, PML/RARA-положительные бластные клетки имеют иммунофенотип, аналогичный нормальным промиелоцитам (CD34 ‒/+ гетерогенный, CD117 ‒/+ dim, HLADR ‒/+ dim, CD13+/++, CD11b ‒). Тем не менее в отличие от нормальных промиелоцитов PML/RAR A-положительные промиелоциты имеют крайне низкий уровень CD15 (CD15 ‒/+ dim вместо CD15+++). Бластные клетки при гипогранулярной (вариантной) форме ОПЛ (M3V) часто коэкспрессируют Т-линейные маркеры, такие как CD2, совместно с миелоидными маркерами, такими как CD13 и CD33. Рекомендуется всем пациентам до начала лечения ОПЛ выполнить цитогенетическое исследование, а также для получения быстрого ответа о наличии химерного гена PML- RARA ‒ определение экспрессии pML-RAR-a (количественное), молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PML-RARA методом ПЦР для верификации диагноза и выполнения в дальнейшем мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом ПЦР или FISH в момент установления диагноза, так как в 5 ‒10 % случаев при отсутствии классической t (15; 17) обнаруживается транскрипт PML-RAR A. Для диагностики ОПЛ крайне необходимым является быстрое цитогенетическое подтверждение диагноза. Поскольку эффективность таргетного лечения на основе ретиноидов и/или производных мышьяка строго зависит от наличия химерного гена PML/RARA, генетические подтверждение диагноза является обязательным во всех случаях. В 1977 г . J.D. Rowley и соавт. было доказано, что практически во всех случаях ОПЛ обнаруживается t (15; 17) (q22; q12 ‒21) [8] . В результате этой транслокации ген промиелоцитарного лейкоза (PML-ген), расположенный на хромосоме 15, переносится на длинное плечо хромосомы 17 в область, где находится ген альфа-рецептора ретиноевой кислоты ( эту транслокацию относят к группе реципрокных, сбалансированных, что означает, что генетический материал не утрачивается и передается с одной хромосом ы на другую. В результате t (15; 17) появляется 2 сливных аномальных гена: PML/RARα на деривате хромосомы 15 и RARα/PML на деривате хромосомы 17. Генетическое подтверждение диагноза должно выполняться, если возможно, на бластных клетках, полученных из КМ. Идентификация ОПЛ-специфических генетических поломок в бластных клетках осуществляется на уровне анализа хромосом, ДНК, РНК и химерного белка с использованием стандартного кариотипирования, флуоресцентной in situ гибридизации (FISH), полимеразно-цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или анти-PML моноклональных антител. Соответственно, каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. Кариотипирование на G-окрашенных метафазах, полученных из образцов КМ, выполняется обычными методами на прямой 24- и 48-часовой культуре. Несмотря на высокую специфичность, цитогенетический анализ дóрог, отнимает много времени, нуждается в метафазах хорошего качества (потери до 20 %) и по определению не в состоянии обнаружить случаи, когда PML/RARA является результатом так называемой криптогенной перестройки (ложно отрицательный результат). Этот метод позволяет обнаруживать дополнительные хромосомные перестройки, но они не имеют существенного прогностического значения при ОПЛ. Цитогенетический анализ может быть полезен в тех случаях ОПЛ, когда синтез химерного белка PML/RARA не осуществляется. Стандартная цитогенетика также может способствовать выявлению редких вариантов ОПЛ в том числе с t (11 ; 17) (q23; q21), t (11 ; 17) (q13; q21) и t (5 ; 17) (q35; q21), приводящих к синтезу химерных продуктов PLZF-RARA, NuMA RARA и NPM1-RARA соответственно, а также другим, описанным совсем недавно. FISH -анализ на PML/RARα выполняется с использованием флуоресцентных зондов. Хотя в некоторых случаях образцы ПК пригодны для исследования (в частности, когда на момент установления диагноза имеется гиперлейкоцитоз), FISH -анализ лучше выполнять на образцах КМ. Этот метод высокоспецифичен, обладает достаточной чувствительностью, намного дешевле и менее трудоемок, чем кариотипирование. Однако FISH не дает никакой информации об изоформе химерного транскрипта PML/RARA, который необходим для осуществления молекулярного мониторинга МОБ. Тем не менее FISH может быть полезен в диагностике предполагаемых случаев ОПЛ, при которых не выявляется химерный транскрипт PML-RAR A. Так, FISH-исследование может выявить реаранжировку гена RAR A, который может быть партнером другого – не PML-гена. В клиниках, в которых нет возможности выполнить цитогенетическое исследование, диагноз должен быть подтвержден в референс-лаборатории. Образцы КМ или ПК должны быть доставлены в лабораторию до начала терапии. ОТ-ПЦР - анализ PML-RAR A проводят на РНК, выделенной из клеток КМ, хотя химерный транскрипт, как правило, легко определяется и в ПК даже в случаях с лейкопенией. ОТ-ПЦР -анализ для выявления химерного продукта PML-RARA был создан и стандартизован в рамках международной кооперации. ОТ-ПЦР является «золотым стандартом» для подтверждения диагноза ОПЛ. Важно, что помимо высокой специфичности и чувствительности он определяет расположение точки разрыва PML, устанавливая тем самым маркер для следующего мониторинга МОБ. Однако малое количество РНК (и, как следствие, ложноотрицательный результат), контаминация/артефакты (ложноположительный результат), а также относительно длительный период подготовки проб (около 2 дней) являются основными недостатками этого метода. Кроме того, очень желательно, чтобы детекцию химерных транскриптов и мониторинг образцов проводили в референс-лабораториях с хорошо обученным персоналом и большим опытом. Определение молекулярного варианта ОПЛ (PML-RAR A, PLZF-RAR A, NuMА-RAR A, NPM-RAR A и др.) может подсказать, чувствительны ли опухолевые клетки к воздействию ATRA** и мышьяка. Варианты ОПЛ с PLZF-RAR A -онкогеном плохо отвечают на терапию ретиноидами. Рекомендуется всем пациентам до начала лечения ОПЛ (с целью уточнения варианта мутации) и во время лечения ОПЛ (для выполнения мониторинга МОБ) проведение молекулярного исследования транскриптов гена PML-RARα bcr-1, bcr-2 и bcr-3 в КМ [9,10]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: в клиниках, в которых нет возможности выполнить молекулярное исследование, диагноз должен быть подтвержден в референс-лаборатории. Образцы КМ или ПК должны быть доставлены в лабораторию до начала терапии. Варианты транскрипта PML/RARα (bcr1, bcr2, bcr3) и экспрессия транскрипта RARα-PML служат маркерами для мониторинга МОБ при ОПЛ с t (15; 17), но не определяют прогноз заболевания. Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ в ходе терапии проведение анализа биохимического анализа крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, калий, натрий, кальций, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин общий, свободный и связанный) для диагностики сопутствующей патологии (заболеваний) и определения тактики сопроводительной терапии [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам до начала и во время лечения ОПЛ в ходе терапии исследование свертывающей системы крови ( активированное частичное тромбопластиновое время , протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген) для диагностики сопутствующей патологии и осложнений, а также определения тактики сопроводительной терапии [1,2,11]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5 ) Комментарии: у пациентов с малейшими признаками коагулопатиии на этапе индукции ремиссии все указанные показатели должны мониторироваться ежедневно. Если есть возможность, в систему мониторинга целесообразно включить тромбоэластографию. Не рекомендуется рутинное молекулярно-генетическое исследование мутации гена FLT3 (fms-подобная тирозин-киназа-3) в ПК или КМ всем пациентам с ОПЛ [2,3]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: мутации в гене, кодирующем FMS-подобную тирозинкиназу -3 (FLT3), при ОПЛ наблюдаются чаще, чем при других ОМЛ – у 30 ‒40 % пациентов. Однако, хотя FLT3-мутации ассоциированы с более высоким числом лейкоцитов в момент диагностики ОЛ, они не являются каким-либо прогностическим фактором и не оказывают влияние на выбор терапевтической тактики. Рекомендации по мониторингу МОБ Высокоэффективным методом диагностики и мониторинга МОБ при ОПЛ является метод FISH, чувствительность которого составляет 1 : 1000, однако отсутствие маркера при этом исследовании не означает отсутствие МОБ. Отсутствие МОБ всегда должно быть подтверждено методом ПЦР. Мониторинг МОБ необходим для определения терапевтической тактики при ОПЛ с самых ранних этапов постремиссионной терапии. Достигнутая молекулярная ремиссия (метод ПЦР для определения молекулярной ремиссии должен выявлять не менее одной опухолевой клетки на 10 тыс . нормальных, т. е. его чувствительность составляет 10 ‒4 ) является принципиальным моментом в лечении ОПЛ, поскольку отсутствие молекулярной ремиссии после выполнения интенсивной консолидации свидетельствует о неизбежном рецидиве и требует изменения терапевтической тактики. Мониторинг МОБ позволяет использовать более интенсивное лечение у пациентов, у которых риск развития рецидивов выше, в то время как при меньшем риске пациентам может быть понижена интенсивность лечения, что позволит уменьшить частоту нежелательных явлений терапии, в том числе частоту возникновения вторичных опухолей. Пациентам, у которых после завершения консолидации продолжает определяться химерный транскрипт (чувствительность метода 10 ‒4 ), необходимо продолжить интенсивную терапию с целью предупреждения развития рецидива (использовать препараты мышьяка, предлагать пациенту трансплантаци ю гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК )). Пациентам, у которых выявлен возврат МОБ (молекулярный рецидив) , необходимо продолжить и модифицировать терапию с целью предупреждения развития рецидива. В случае раннего (до года ПР) молекулярного рецидива следует модифицировать терапию (например, ввести в протокол цитарабин** ‒ провести программу 7 + 3 с даунорубицином** в дозе 60 мг/м 2 в сочетании с 30 -дневным приемом ATRA**, постараться получить молекулярный ответ и обязательно реализовать проект ТГСК. При позднем рецидиве (от года ПР) на фоне постоянной поддерживающей терапии следует также выполнить курс 7 + 3 + ATRA** (с идарубицином**) с дальнейшей постоянной поддерживающей терапией. Оптимальной терапией при развитии любого варианта молекулярного рецидива является терапия мышьяка триоксидом в течение минимум 6 мес. Молекулярный мониторинг особенно важен в первые 12 мес . после завершения интенсивной консолидации. По нашим наблюдениям, у подавляющего большинства пациентов молекулярная ремиссия достигается после 3 курсов ХТ, а большая часть молекулярных и/или гематологических рецидивов наблюдается через 18 ‒24 мес . после достижения ПР. У пациентов, которым индукция ремиссии (ИР ) осуществляется АТО в сочетании с ATRA**, молекулярная ремиссия достигается в подавляющем большинстве случаев после 1 ‒2 курсов, а вероятность развития рецидива крайне низкая. Строгость в выполнении мониторинга в течение 12 мес . после консолидации (~18 мес лечения) определяется исходным числом лейкоцитов, т. е. у пациентов с числом лейкоцитов в дебюте заболевания >10 × 10 9 /л маркеры МОБ необходимо мониторировать значительно чаще ‒ 1 раз в 2 ‒3 месяца, поскольку вероятность рецидива у них более высокая. У пациентов, у которых маркер МОБ персистирует и после 3-го курса консолидации, необходимо рассматривать возможность изменения терапевтической тактики (применение мышьяка, выполнение трансплантаци и аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК )). Мониторинг следует осуществлять после каждого нового последующего метода воздействия. ПЦР-анализ клеток КМ является более чувствительным, чем ПЦР-анализ клеток ПК. Прежде чем принимать терапевтические решения, основанные на данных молекулярного мониторинга, необходимо повторно получить положительный результат ПЦР-анализа. Причем, чтобы уменьшить вероятность получения ошибочных результатов из-за методических погрешностей или путаницы образцов, транскрипт PМL-RARα должен выявляться при анализе свежеполученных клеток КМ. Все лаборатории, которые проводят ПЦР-анализ, на основании результатов которого изменяется терапия, должны иметь очень жесткий внутренний контроль качества выполнения анализов и участвовать во внешнем контролировании. Для исключения ошибок в диагнозе молекулярного рецидива следует выполнять одновременно FISH-анализ. Однократно го выявлени я транскрипта PML-RARα методом ПЦР и подтверждени я положительного результата FISH-анализом достаточн о для установления молекулярного рецидива. Если отсутствует возможность выполнять FISH -анализ, то повторный ПЦР-анализ следует выполнять в более ранние сроки – через 14 дней после получения первых положительных результатов. Мониторинг МОБ следует проводить и у пациентов во второй морфологической ремиссии ОПЛ , особенно когда осуществляется подготовка к выполнению трансплантаци и аутологических гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК ). Заготовка аутотрансплантата возможна только при достижении молекулярной ремиссии, подтвержденной дважды. Определение маркеров МОБ после ауто- или алло-ТГСК позволяет выбирать необходимую терапевтическую тактику. Обнаружение транскрипта PML/RARα в течение 3 мес после ТГСК указывает на неизбежность рецидива , и в указанной ситуации самым оптимальным препаратом является АТО. Для мониторинга МОБ у пациентов с ОПЛ в ремиссии: Рекомендуется всем пациентам проводить молекулярно-генетическое исследование МОБ при лейкозах методом ПЦР каждые 2 мес. в течение первого года лечения, затем 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет после завершения консолидации [1,3,4,12–14]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: больным из группы низкого риска (лейкоциты в дебюте заболевания <10 × 10 9 /л) при достижении ими молекулярной ремиссии мониторинг можно осуществлять только в течение первого года лечения. Рекомендуется использовать КМ в качестве материала для определения МОБ, поскольку исследование МОБ в КМ более достоверно (выше чувствительность), чем в ПК [14]. Уровень убедительности рекомендаци й ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется для пациентов с ПЦР-позитивным результатом, полученным после консолидации, исследование КМ повторить спустя 2 недели (желательно как в местной, так и в референс-лаборатории для получения независимого результата) [2,4] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3‒6 месяцев молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 ( Human immunodeficiency virus HIV -1) для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [2,15]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3‒6 месяцев выполнение молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B ( Hepatitis B virus ) и на вирус гепатита C ( Hepatitis C virus ) с целью уточнения риска реактивации вирусного гепатита и в случае необходимости ‒ ее профилактики [2,16,17]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ОПЛ, а также в случае развития рецидива и после выполнения алло-ТГСК определение основных групп крови по системе АВ0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для возможности выполнения заместительной гемокомпонентной терапии при наличии показаний до, во время или после терапии [2,18]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с рецидивом ОПЛ после достижения второй и последующих ремиссий консультация в трансплантационном центре с целью определения целесообразности и возможности выполнения ауто- или алло-ТГСК [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) 2.4. Инструментальные диагностические исследования Всем пациентам, у которых подозревается диагноз острого (промиелоцитарного, в частности) лейкоза, долж ен быть получен цитологический препарат костного мозга путем пункции. Эта диагностическая процедура может не проводиться (исключительно!) в том случае, когда количество бластных клеток в ПК достаточно для выполнения молекулярно-генетических исследований, а у пациента регистрируется массивный геморрагический синдром гематомного типа, при котором любое вмешательство может сопровождаться развитием новых объемных гематом. Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией. Рекомендуется всем пациентам на момент диагностики ОПЛ и в ходе терапии выполнять регулярно (при лечении АТО – не реже 1 раза в неделю в период индукции ремиссии (ИР), далее ‒ 1 раз в 2‒3 недели) регистрацию, расшифровку, описание и интерпретацию электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце для своевременной диагностики синдрома удлиненного QT-интервала [19,20] . Уровень убедительности рекомендаци и ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения ежемесячное (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации может быть чаще), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы [2,20]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц или реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение рентгенографии и/или компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки для выявления изменений легочной ткани и органов средостения [2,4]. Уровень убедительности рекомендаци и ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц и реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение КТ головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга [2,4]. Уровень убедительности рекомендаци и ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: КТ головного мозга при ОПЛ надо выполнять всем пациентам в первые дни диагностики, так как могут быть бессимптомные интракраниальные кровоизлияния. При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загруженности на фоне терапии ретиноидами КТ головы выполняется обязательно, а спинномозговая пункция выполняется после КТ (если позволяет количество тромбоцитов). Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, в ходе лечения с частотой от 1 раза в месяц или реже (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также УЗИ органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин для диагностики и мониторинга сопутствующей патологии [2,4]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) 2.5. Иные диагностические исследования Иные диагностические исследования не применяются. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. 3.1. Основные принципы лечения ОПЛ Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию ATRA** (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии») [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию ATRA** немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования. Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия, включающая сочетанное применение ATRA** и антрациклинов с цитарабином** или без него (стандартный подход) либо ATRA** и АТО (альтернативный подход) [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: всем пациентам независимо от инициального лейкоцитоза курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала лечения ATRA** . Пациентам с числом лейкоцитов >10 × 10 9 /л курс противоопухолевыми препаратами начинают одномоментно с ATRA**. Оптимальным днем начала курса ХТ для пациентов с числом лейкоцитов <10 × 10 9 /л может считаться 2-й день от начала приема ATRA**, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала. 3.2. Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только становятся наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии [21,22] . Рекомендуется всем пациентам начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии, начинать немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ [23,24]. Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарии: терапия должна включать свежезамороженную плазму (СЗП) и криопреципитат, трансфузию тромбоконцентратов для поддержания уровня концентрации фибриногена >1,0 ‒1,5 г/л и количества тромбоцитов >50 × 10 9 /л. Мониторинг этих показателей должен выполняться по крайней мере 1 раз в день (при необходимости – чаще). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия (<1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличением протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в ПК, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период ИР в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может не только приводить к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина натрия**, транексамовой кислоты**, аминокапроновой кислоты**, других антикоагулянтов или ингибиторов фибринолиза спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора VIIα в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения [25,26] . 3.3. Лечение пациентов с впервые установленным диагнозом ОПЛ 3.3.1. Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии Рекомендуется пациентам c ОПЛ терапия ИР, представляющая собой одновременное применение дифференцирующего лечения (ATRA**) и цитостатического воздействия, включающего высокие дозы антрациклинов и цитарабина** (могут применяться режимы AIDA, 7 + 3 или другие – см. приложение А 3.1.) для оптимальной терапии и достижения хороших результатов лечения [27]. Уровень убедительности рекомендации ‒ A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению ATRA** и ХТ показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной ХТ. ХТ состояла из курсов антрациклинами в высоких дозах в сочетании или без цитарабина**. Французская группа продемонстрировала в рандомизированном исследовании APL-91, что процент достижения ремиссии в группе, где с ХТ применялась и ATRA**, составил 91 % в сравнении с 81 % в группе ХТ. Анализ долгосрочной эффективности лечения этих же пациентов показал, что четырехлетняя бессобытийная выживаемость пациентов, которым проводилась ХТ совместно с ATRA**, составила 62 % в сравнении с 15 % у пациентов, у которых была только ХТ (p <0 ,0001) [28] . Ряд клинических исследований (КИ), проведенных в течение последнего десятилетия, позволил оптимизировать схему введения ATRA** и антрациклинов. Так, в рандомизированном исследовании Европейской группы по ОПЛ было четко показано, что наиболее эффективным является одновременное, а не последовательное, применение ATRA** и ХТ [29] . В дальнейшем это было также подтверждено в других крупных многоцентровых исследованиях [27] . Именно итоги этих исследований привели к тому, что программа сочетанного применения ATRA** и ХТ антрациклинами стала стандартом лечения первичных ОПЛ. Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы ХТ нет. Результаты нескольких рандомизированных КИ, выполненных в Европе и США , показали, что на фоне постоянного приема ATRA** эффективность программы 7 + 3 (доза даунорубицина** 60 мг/м 2 ), испанской программы AIDA, английской программы DAT/ADE, немецкой программы TAD/HAM одинакова [27] . Большинство исследователей склоня ются к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности. Опыт Российской научно-исследовательской группы по лечению ОПЛ можно резюмировать в 2 этапа: 1 ) применение 7 + 3 + ATRA** ( 1 пилотное и 2 рандомизированных исследования) и 2 ) применение программы AIDA (третиноин**, идарубицин**, митоксантрон**) [4] . Итоги I этапа продемонстрировали, что в рамках многоцентрового взаимодействия процент достижения ремиссии составил 90 %, а ранней летальности, соответственно, 10 %. Общая выживаемость (ОВ ) и безрецидивная выживаемость (БРВ ) в течение 5 лет достигл и 80 и 88 % соответственно, причем выживаемость пациентов в тех гематологических центрах, которые рекрутировали в исследование более 6 пациентов, значимо отличалась в лучшую сторону от тех центров, где опыт ведения таких пациентов был меньше. Применение протокола AIDA у пациентов с впервые выявленным ОПЛ столь же эффективно: трехлетняя ОВ и БРВ составили 86,7 и 75,8 %. Этап индукционного лечения сложный и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме. Отказ от использования стандартного подхода должен рассматриваться только в исключительных случаях, в которых ХТ противопоказана (например, тяжелая органная недостаточность, терапия антикоагулянтами, пациент старше 80 лет), а также в тех случаях, когда альтернативные варианты индукционной терапии диктуются социально-экономическими факторами или проведением клинических испытаний. Рекомендуется пациентам с ОПЛ промежуточного и низкого риска (группы риска в соответствии со старой классификацией ОПЛ) при наличии возможности применение в индукционной терапии комбинации ATRA** и АТО [27]. Уровень убедительности рекомендации ‒ A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: после сообщений об успешных результатах лечения ATO пациентов с рецидивами ОПЛ из Китая, а затем и из западных стран, был проведен ряд КИ, направленных на оценку эффективности ATO в индукционной терапии первичных ОПЛ [30–32] . Частота достижения ПР в этих исследованиях варьировала от 86 до 95 %. Однако следует отметить, что ATO сочетал ся с терапией ATRA** и/или ХТ . В целом эти многообещающие результаты терапии, основанной на ATO, показывают, что соответствующее сравнение со стандартным подходом ATRA** + антрациклины с точки зрения эффективности, безопасности и экономической эффективности является оправданным. Это предположение было подтверждено результатами многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного объединенной Европейской исследовательской группой с октября 2007 по сентябрь 2010 г . [33,34] . Основной целью этого исследования было сравнение эффективности протокола АIDА и АТО в сочетании с ATRA** у пациентов с ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. Анализ долгосрочных результатов показал, что 2-летняя общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ОПЛ, лечение которым проводили АТО + ATRA**, достоверно лучше, чем при использовании протокола АIDА: 98,7 и 91,1 % (р = 0,03); 97,1 и 85,0 % соответственно (р = 0,02). Было отмечено, что токсичность программ цитостатического воздействия значимо выше в сравнении с программой биологического лечения. Это первое масштабное многоцентровое исследование, официально закрепившее за АТО в сочетании с ATRA** статус эталонной программы лечения ОПЛ. Поскольку АТО стали широко применять в качестве терапии как 2-й, так и 1-й линии у пациентов с ОПЛ, то побочным эффектам, возникающим вследствие его использования, постоянно уделяют существенное внимание. К серьезным осложнениям относят синдром дифференцировки опухолевых клеток ОПЛ, развитие гиперлейкоцитоза, удлинение QT/QTc -интервала, периферическую полинейропатию, повреждение печени и почек [33,34] . Рекомендуется продолжить лечение ATRA** до констатации полной гематологической ремиссии [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5) Не рекомендуется менять стандартную индукционную терапию в зависимости от выявления маркеров, которые рассматриваются как факторы неблагоприятного прогноза (такие как вторичные хромосомные нарушения, мутация FLT3 , экспрессия CD56 и BCR3 PML-RARA ) [1–3,5] . Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5) Не рекомендуется модифицировать лечение, основываясь на обнаружении бластных клеток в КМ, даже на 50-й и более день лечения (поздняя терминальная дифференцировка) и при выявлении химерного гена с помощью цитогенетического или молекулярного анализа в эти же сроки [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5) 3.3.2. Лечение коагулопатии Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ в процессе индукционной терапии применять трансфузионную терапию тромбоконцентратами для поддержания уровня тромбоцитов крови ≥50 × 10 9 /л и СЗП/криопреципитатом для поддержания уровня фибриногена >2 г/л, протромбинового индекса ‒ >80 % [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: использование ATRA** не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Не рекомендуется использовать в рутинной практике гепарин натрия**, транексамовую кислоту**, другие антикоагулянты или ингибиторы фибринолиза, так как их преимущество остается спорным [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации – С (уровень достоверности доказательств – 5) 3.3.3. Лечение гиперлейкоцитоза Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ с гиперлейкоцитозом (особенно более 50 × 10 9 /л) на фоне программы ХТ проведение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5‒2 л) [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром). Не рекомендуется пациентам с ОПЛ проведение лейкафереза из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений и ДВС-синдрома [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) 3.3.4. Лечение побочных эффектов ATRA**. Профилактика и лечение синдрома дифференцировки опухолевых клеток Рекомендуется всем пациентам подбирать индивидуально режим терапии ATRA**, при необходимости его изменять для уменьшения побочного действия препарата и предотвращения развития или уменьшения проявлений ДС (см. приложение А 3.2 . ) [35] . Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с количеством лейкоцитов >10 × 10 9 /л назначать дексаметазон** в дозе 2,5 мг/м 2 2 раза в сутки внутривенно (в/в) в течение 2‒3 дней с целью профилактики развития ДС [35] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с минимальными подозрениями на начало развития ДС незамедлительное назначение дексаметазона** в дозе 10 мг/м 2 или 20 мг 2 раза в сутки внутривенно до купирования ДС [35] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: введение дексаметазона** даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС , несмотря на то что прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикоидов снижает летальность, связанную с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее в неконтролируемых исследованиях было показано, что процент фатальных исходов при развитии ДС на фоне профилактического введения глюкокортикои дов у пациентов с лейкоцитами более 5 × 10 9 /л снижается. Вероятность развития ДС опухолевых клеток выше у пациентов с инициальным лейкоцитозом ( >5 × 10 9 /л) и нарушением функции почек (креатинин >123 мкмоль/л). Поэтому раннее начало ХТ в сочетании с ATRA** и профилактическое введение глюкокортикоидов явля ются стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов >10 × 10 9 /л ХТ обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA**. Именно это позволяет взять под контроль коагулопатию при одновременном снижении риска развития ДС, частота которого особенно высока у этих пациентов. Рекомендуется временное прекращение специфической терапии (ATRA**) только в случаях тяжело протекающего ДС [1–3,5,35]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) 3.3.5. Оценка эффективности индукционной терапии Результаты морфологического, цитогенетического и молекулярного исследовани й в конце индукционной терапии должны интерпретироваться с большой осторожностью. Как уже отмечалось, морфологические особенности, обнаруживающиеся в процессе дифференцировки бластных клеток на фоне таргетной терапии, встречаются даже после нескольких недель от начала лечения (до 40 ‒50 дней) и могут привести к ошибочному установлению первичной резистентности. Кроме того, задержка дифференцировки бластных клеток может привести к обнаружению клеток с t (15 ;17) методами стандартной цитогенетики или FISH, в особенности когда эти тесты выполняются в ранние периоды после завершения индукционного курса. Эти морфологические и цитогенетические исследования не должны приводить к модификации лечения. А лечение с ATRA** должно быть продолжено, чтобы обеспечить достаточное время для терминальной дифференцировки бластных элементов. Как обсуждалось выше, ПР достигается практически во всех случаях ОПЛ с доказанным химерным геном PML-RARα. Молекулярное исследование после первого курса индукционной терапии не имеет большого клинического значения, так как положительный результат ПЦР на этой стадии может отражать задержку созревания опухолевых клеток, а не истинную резистентность. Таким образом, врачи должны воздерживаться от терапевтических решений на основе результатов в эти контрольные сроки. В противоположность этому, результаты ПЦР -анализа, проведенного после завершения консолидации, позволяют определять риск рецидива у конкретного пациента. 3.4. Консолидирующая терапия Необходимость консолидации и длительной поддерживающей терапии при ОПЛ доказана еще в «доретиноидную эру ». С момента внедрения ATRA** было показано, что молекулярная ремиссия ОПЛ достигается примерно у 95 % пациентов после трех последовательных курсов ХТ с антрациклинами ( 1 индукционный и 2 консолидирующих). Данный факт и стал основой для принятия этого подхода как стандарта консолидирующей терапии [1–3,5,36] . Однако некоторые вопросы, связанные с этой фазой терапии, остаются спорными. Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим индукционный этап лечения, применение консолидирующей терапии с включением ATRA** для снижения вероятности развития рецидива заболевания [1–3,5,36] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5 ) Комментарий: применение #ATRA** в стандартной дозе (45 мг/м 2 в день) в течение 15 дней в сочетании с ХТ в период консолидирующего лечения снижает риск развития рецидива [37] . Российская группа по лечению ОЛ рекомендует применение ATRA** на всех этапах терапии ОПЛ [4] . Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе ATRA** и ХТ, проводить 3 курса консолидации, включающей антрациклины (идарубицин**, даунорубицин** и митоксантрон**) (см. приложение А 3.1.) [27] . Уровень убедительности рекомендации ‒ А (уровень достоверности доказательств ‒ 2 ) Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, получавшим на индукционном этапе ATRA** и ХТ, проводить консолидацию с включением по крайней мере 1 курса ХТ со стандартными или средними дозами цитарабина** (см. приложение А 3.1.) [38] . Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) Комментарий: со времени первого успешного опыта использования даунорубицина** в качестве монотерапии и до настоящего времени роль цитарабина** при ОПЛ остается спорной. Ни одно из исследований, проведенных до появления ATRA**, в том числе рандомизированных, не показало преимуществ добавления цитарабина** к антрациклинам по сравнению с использованием высоких доз антрациклинов. С включением в большинство классических протоколов ATRA** споры о роли цитарабина** остались нерешенными [27] . Следует отметить, что совместный анализ результатов лечения пациентов, включенных в исследования PETHEMA и Европейской группы ОПЛ, продемонстрировал одинаково низкую частоту развития рецидивов у пациентов моложе 65 лет с лейкоцитами <10 × 10 9 /л в дебюте заболевания независимо от того, какую терапию им проводили: монотерапию антрациклинами или антрациклины в сочетании с цитарабином**. Тем не менее были получены результаты в пользу включения цитарабина** у пациентов высокого риска с инициальным лейкоцитозом >10 × 10 9 /л, поскольку частота развития рецидивов на монотерапии антрациклинами была выше [38] . Российская исследовательская группа предлагает применять цитарабин** у пациентов из группы высокого риска в период консолидации в качестве одного из трех курсов консолидации (цитарабин** 200 мг/м 2 в день в виде постоянной в/в инфузии в течение 7 дней в сочетании с митоксантроном** 10 мг/м 2 в 1 ‒3 -й дни) в рамках протокола AIDA [4] . Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе ATRA** и ATO, проводить консолидацию также комбинацией ATRA** и ATO (см. приложение А 3.1.) [33,34] . Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2) Комментарий: как уже отмечалось, АТО является одним из самых эффективных препаратов в лечение ОПЛ. После одного индукционного курса необходимо его применять и в период консолидации. Доказательных исследований, указывающих на оптимальную продолжительность курсов консолидации, их число, необходимость сочетания с ATRA**, пока не проведено. В настоящее время проведены рандомизированные проспективные исследования, которые доказали высокую эффективность АТО при низкой токсичности в лечении пациентов с ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. В этих исследованиях были предусмотрены четыре 4-недельных курса консолидации АТО и восемь 2-недельных курсов ATRA** [33,34] . Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим программу консолидирующей терапии, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PML-RARA методом ПЦР с чувствительностью по крайней мере 1 × 10 ‒4 по КМ для оценки молекулярной ремиссии [1–3,5] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5) Не рекомендуется у пациентов с ОПЛ в первой молекулярной ремиссии выполнять ауто- или алло-ТГСК [1–3,5,36]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5 ) Комментарии: выполнение ТГСК у пациентов с ОПЛ в первой ПР не показано. Для крайне незначительной части пациентов с персистенцией МОБ после завершения консолидации алло-ТГСК следует рассматривать лишь в том случае, если есть подходящий HLA-идентичный донор. Из-за того, что у этих пациентов могут отмечаться ранние рецидивы, может быть использована дополнительная терапия (например, ATO) с целью контроля заболевания и для достижения молекулярной ПР перед трансплантацией. В настоящее время почти весь опыт в ТГСК был основан на использовании миелоаблативного режима кондиционирования. Данных о применении режима пониженной интенсивности при этом заболевании нет. У пациентов из группы высокого риска развития рецидива после достижения молекулярной ПР может быть осуществлена заготовка аутологичных стволовых клеток крови с целью выполнения ауто-ТГСК как консолидирующей терапии. При этом необходимо, чтобы в собранном клеточном субстрате методом ПЦР химерный транскрипт не определялся. Несмотря на хорошие результаты, достигнутые при использовании этого подхода, роль трансплантации является неопределенной, поскольку, как показал ряд исследований, долгосрочная ремиссия может быть достигнута с помощью нескольких курсов ATO. 3.5. Поддерживающая терапия Рекомендуется у пациентов с ОПЛ, завершивших программу индукции и консолидации ремиссии без применения АТО, проводить поддерживающее лечение ATRA ** , метотрексатом** и меркаптопурином** в течение двух лет либо до констатации рецидива [29,39]. Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 2) Комментарии: несмотря на то что эффективность поддерживающей терапии была доказана в двух рандомизированных исследованиях [29,39] , продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у пациентов в молекулярной ремиссии. Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную 2-летнюю поддерживающую терапию у всех пациентов с ОПЛ независимо от группы риска при обязательном молекулярном мониторинге МОБ и оптимальным считает поддерживающее лечение по программе AIDA [4] . Поддерживающая терапия меркаптопурином** в дозе 50 мг/м 2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и #метотрексатом** в дозе 15 мг/м 2 1 раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. #ATRA** ‒ в течение 2 нед . (1 ‒15 -й дни) и применяется 1 раз в 3 мес. [4] . ХТ прекращается через 2 года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы. Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, регулярное выполнение общего анализа ПК с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа ретикулоцитов и тромбоцитов для своевременной модификации доз цитостатических препаратов [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, с частотой 1 раз в 3 мес выполнять цитологическое исследование пунктата КМ , а также молекулярно-генетическое исследование гена PML-RARA методом ПЦР с чувствительностью по крайней мере 1 × 10 ‒4 по КМ для контроля МОБ и своевременной диагностики рецидива [1–3,5] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: при констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения, терапия изменяется. 3.6. Профилактика вовлечения центральной нервной системы Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере около 10 % гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом [2] . Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска после достижения первой ПР профилактика нейролейкемии интратекальным введением #метотрексата**15 мг, цитарабина** 30 мг и дексаметазона** 4 мг [40]. Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) Комментарий: поскольку большинство ЦНС -рецидивов возника ет у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения ЦНС у пациентов высокой группы риска. Для таких пациентов целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных с о спинномозговой пункцией. Российская исследовательская группа также придерживается мнения о необходимости выполнения профилактики нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** у пациентов с инициальным лейкоцитозом >10 × 10 9 /л [4] . Пациентам выполняется 5 люмбальных пункций (с введением 3 препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем 1 раз в 3 мес. Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у пациентов с ОПЛ низкого риска, т. е. если исходное число лейкоцитов не превышало 10 × 10 9 /л [40]. Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) 3.7. Особые случаи ОПЛ 3.7.1. Пациенты старшей возрастной группы Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных пациентов с ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов [41]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) Комментарий: в отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых пациентов с ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако у пожилых лиц значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокая частота развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклинов [4] . 3.7.2. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения комбинацией ATRA** и ATO без использования цитостатических препаратов [1–3,5,36] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5) Комментарий: было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ, направленных на сведение к минимуму применения ХТ. Большинство из них основаны на применении ATRA** и ATO с минимальной ХТ или без ХТ. Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная ХТ противопоказана (например, у пациентов с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии ATRA** с антрациклин ами, целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии. 3.7.3. Лечение ОПЛ при беременности Диагностика ОПЛ во время беременности – событие довольно редкое, но тем не менее вполне реальное. В этой ситуации вопрос решается схожим с лечением всех ОЛ образом [42] . При диагностике ОПЛ в I триместре рекомендуется прерывание беременности. Эта процедура должна выполняться в условиях полной трансфузионной обеспеченности тромбоцитными концентратами, СЗП. После аборта немедленно начинается терапия ATRA**. Если на момент планируемой процедуры у пациентов отмечается генерализованный ДВС -синдром, то прерывание беременности целесообразно отложить до купирования геморрагических осложнений, которые могут быть нивелированы как симптоматически, так и ‒ в случаях быстрого развития лейкоза – с помощью полнодозной адекватной ХТ. В последнем случае беременность может быть прервана после достижения ПР – через 30 ‒45 дней. Выполнение программной терапии ОПЛ при беременности сталкивается с вопросом о доказанных тератогенных эффектах ATRA**, которые обусловлены ее антиангиогенными свойствами. Поэтому использование третиноина** в I триместре, когда происходит закладка всех органов плода, потенциально опасно. Применение ее в сочетании с ХТ во II и III триместре, после формирования плаценты , не только оправдано, но и необходимо. Курсы ХТ могут быть стандартными (7 + 3 с дозой даунорубицина** 60 мг/м 2 на введение) либо быть основаны на протоколе AIDA (монотерапия идарубицином**). Международные эксперты предостерегают, что идарубицин** способен проникать через плацентарный барьер в большей степени, чем даунорубицин**. Российской исследовательской группой накоплен опыт по лечению 10 беременных с доказанным ОПЛ [43] . Применение монотерапии идарубицином** в сочетании с ATRA** оказалось высокоэффективным и менее токсичным в сравнении с 7 + 3, аномалий плода не выявлено. В литературе также существуют отдельные описания случаев по лечению ОПЛ у беременных. Во всех сообщениях лечение прошло успешно, не было зарегистрировано врожденных аномалий плода, все дети родились здоровыми. Тем не менее в ряде случаев сообщается о преходящих нарушениях ритма у плода. В связи с этим на фоне приема ATRA** и введения антрациклинов рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности у плода. После родоразрешения рекомендуется начинать последующий курс ХТ не ранее чем через 2 нед. Кормление грудью запрещено. Курс консолидации после родов должен быть выбран менее интенсивным (в частности, из протокола AIDA курс 1-кратного введения идарубицина** или 4-дневное введение малых доз идарубицина**), поскольку вероятность развития фатальных инфекционных осложнений у пациентов после родов очень высокая. Целесообразно начать прием ATRA** и в конце 2-недельного цикла выполнить введение цитостатических препаратов. Рекомендуется пациенткам при диагностике ОПЛ в течение I триместра беременности выполнить искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям [42,44]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4) Комментарии: ATRA** облада ет высоким тератогенным действием и запрещен а для использования в I триместре беременности. Не рекомендуется применять производные мышьяка, как высоко эмбриотоксичные, в любом триместре беременности [43,45] Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) Рекомендуется у пациенток с ОПЛ в I триместре беременности, не желающих прерывать беременность, в качестве индукции использовать даунорубицин** в монотерапии или в сочетании с цитарабином** в дозах, аналогичных таковым при лечении небеременных пациенток (см. приложение А 3.1.) [42] . Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) Рекомендуется пациенткам с ОПЛ, диагностированным во II или III триместре беременности, в качестве индукции использовать ATRA** в комбинации с идарубицином** (см. приложение А 3.1.) [43] . Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) Рекомендуется беременным пациенткам выполнять родоразрешение методом кесарева сечения [43] . Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: выбор способа родоразрешения определяется состоянием плода, соматическим статусом пациентки, гематологическими показателями и строго в соответствии с акушерскими показаниями. Самопроизвольные роды могут быть выбраны как способ родоразрешения только при наличии у пациентки ремиссии ОМЛ, удовлетворительных показателей общего анализа крови, при хорошем соматическом статусе пациентки и состоянии плода. Рекомендуется беременным пациенткам, получающим лечение по поводу ОПЛ, родоразрешение выполнять в период между курсами (оптимально на 33‒34-й неделе) [43]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4) Комментарии: несмотря на безопасность ХТ во II и III триместре беременности, ее проведение связано с высоким риском спонтанных абортов и преждевременных родов. Рекомендуется выполнять еженедельный комплекс исследований для оценки функционального состояния плода с особым вниманием к кардиальной функции на фоне программной ХТ ОПЛ [42] . Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) Рекомендуется при плановом преждевременном родоразрешении на сроке 24‒35 нед проводить профилактику синдрома острого респираторного дистресса у новорожденного – в/в введение #дексаметазона** 12 мг 2 введения через 12 часов за 2 суток до родов [46]. Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) Не рекомендуется кормление грудью после родоразрешения на фоне продолжающейся ХТ [42]. Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3 ) Не рекомендуется женщинам с ОПЛ планирование беременности в период лечения ATRA** во время консолидирующей или поддерживающей терапии (тератогенный эффект ATRA**) [44] . Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5) 3.8. Лечение рецидива ОПЛ По данным разных исследований, применение монотерапии ATO в лечении рецидива ОПЛ позволяет достичь 2-й молекулярной ремиссии в 70–90 % случаев [47,48] . В то же время использование трансплантационных подходов у пациентов, которым достигнута 2-я ремиссия ОПЛ, показывает их преимущество перед использованием только ATO-содержащих программ. Так, например, исследование европейской группы LeukemiaNet показало 3-летнюю ОВ у 80 % больных после применения ауто-ТГСК во второй молекулярной ремиссии по сравнению с 59 % у пациентов без ТГСК [49] . Хотя алло-ТГСК характеризуется, по данным некоторых исследований, меньшей вероятностью развития повторных рецидивов после ТГСК по сравнению с ауто-ТГСК , летальность, связанная с лечением, делает этот подход у пациентов во второй ремиссии ОПЛ менее предпочтительным по сравнению с ауто-ТГСК [50] . Ожидать высокую эффективность ауто-ТГСК в то же время следует только у пациентов с достигнутой 2-й молекулярной ремиссией. Рекомендуется у пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом ОПЛ (определенным как 2 последовательных ПЦР-положительных анализа со стабильным нарастанием уровня PML-RARA -транскрипта) незамедлительно начать терапию, включающую ATRA** и ATO, с целью предотвращения развернутого рецидива [47,48]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) Комментарии: хотя ATRA** в сочетании с ХТ может быть использована в качестве терапии спасения, схемы на основе ATO в настоящее время считаются 1-й линией лечения рецидива ОПЛ. Рекомендуется пациентам, у которых получена 2-я молекулярная ПР, рассмотреть возможность выполнения ауто-ТГСК [49]. Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) Комментарии: ауто-ТГСК может выполняться только в случае, если в заготовленном аутотрансплантате отсутствует молекулярный маркер. Рекомендуется пациентам, у которых не достигнута 2-я молекулярная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения алло-ТГСК [50] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) Рекомендуется для пациентов с рецидивом ОПЛ, протекающим только с поражением ЦНС, индукционная терапия из минимум еженедельного (оптимально 2 раза в неделю) интратекального введения 3 препаратов (#метотрексата**15 мг, цитарабина** 30 мг и дексаметазона** 4 мг) до полной элиминации опухолевых клеток из спинномозговой жидкости, затем выполняется от 6 до 10 интратекальных введений в качестве консолидации. Параллельно должно проводиться системное лечение как при костномозговом рецидиве [51]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4 ) 3.9. Терапия ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией Рекомендуется лечение пациентов со вторичным ОПЛ как первичного ОПЛ с поправкой на возможную кардиотоксичность вследствие предшествующей терапии антрациклинами и перенесенных инфекционных осложнений [1–3,5,36] . Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5) 3.10. Сопроводительная терапия Рекомендуется всем пациентам сопроводительная терапия для профилактики осложнений на фоне основной терапии [1–3,5]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5 ) Комментарии: применяется назначение аллопуринола** (300 мг/м 2 ) в первые часы диагностики ОЛ. Объем вводимой жидкости при ОПЛ (раствор натрия хлорида**, раствор декстрозы**, СЗП, криопреципитат , альбумин **, при необходимости, тромбоциты, эритроциты) в течение суток может составлять более 3 л, поэтому необходим ы очень жесткий контроль водного баланса и стимуляция диуреза. Также следует помнить, что гиперволемия при ОПЛ может провоцировать более высокий риск легочных осложнений, сердечной недостаточности, имитировать синдром дифференцировки опухолевых клеток. Важным для купирования осложнений на фоне начала ХТ при гиперлейкоцитозе, особенно на фоне большой волемической нагрузки и коагуляционных нарушений, является выполнение плазмаобмен а. Назначение антибактериальных, противогрибковых для системного применения, противовирусных средств регламентируется при ОПЛ теми же правилами, которые используются в лечении ОМЛ. Применение колониестимулирующих факторов при ОПЛ не показано. Не рекомендуется у пациентов с верифицированным ОПЛ применять #гидроксикарбамид**, так как он увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений [2]. Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: # г идроксикарбамид** ( в режиме, зарегистрированном для хронического миелолейкоза, до 2 г) может быть использован в случа е развития лейкоцитоз а на фоне терапии АТО и ATRA **. Рекомендуется всем пациентам при проведении ХТ с целью профилактики тошноты и рвоты использовать противорвотные препараты [52]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется всем пациентам, получающим 2-летнюю поддерживающую терапию меркаптопурином** и метотрексатом**, назначать профилактику пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом (сульфаметоксазолом + триметопримом)** по 480 мг 2 раза в сутки [53]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ B (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется при возникновении острого или хронического болевого синдрома уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по его лечению согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая при необходимости хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе по показаниям ‒ с применением опиоидных анальгетиков, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [54]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Специальных методов реабилитации при ОПЛ не существует. Рекомендуется проведение реабилитации при возникновении осложнений после завершения программы терапии ОПЛ в рамках соответствующих нозологий [55]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: после окончания лечения рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить инсоляцию и физиотерапевтические процедуры. При проведении ХТ возможна кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другая токсичность, последствия которой могут проявляться и после ее окончания. "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Специфической профилактики возникновения ОПЛ не существует Рекомендуется в рамках диспансерного наблюдения пациентов после окончания программы терапии ОПЛ выполнять исследование общего анализа ПК каждый месяц в течение первых 2 лет и затем 1 раз в 2‒3 месяца до 5 лет от начала лечения; выполнять пункции КМ в течение 1-го года ‒ 1 раз в 3 месяца, далее ‒ 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года, далее ‒ 1 раз в год до 5 лет наблюдения для контроля эффективности лечения и своевременного выявления рецидива [2]. Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : внеплановое выполнение общего анализа крови показано при любых изменениях в состоянии пациента. Внеплановое исследование КМ показано при выявлении любых изменений гемограммы. Большинство рецидивов происходит в течение 1 ‒3 лет после окончания терапии. Стандартизованные временные точки взятия КМ необходимы при мониторинге МОБ. Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается: в соответствии с Положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «гематология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичном гематологическом/онкологическом кабинете, первичном гематологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у больного волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ) или подозрении на него врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи либо в первичный гематологический кабинет, первичное гематологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-гематолог амбулаторного или стационарного звена гематологической помощи организует выполнение диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность и стадию заболевания. В случае невозможности проведения диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями для установления диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. При выявлении ВКЛ или подозрении на него в ходе оказания скорой медицинской помощи больного переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с гематологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным ВКЛ, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение гематологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь больным ВКЛ, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается врачами-гематологами с привлечением при необходимости других врачей-специалистов, если потребуется – с проведением консилиума. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного. Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются врачом-гематологом/консилиумом врачей с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Показания для плановой госпитализации: подтвержденный диагноз ОПЛ; проведение ИР; проведение консолидирующего лечения. Показания для экстренной госпитализации: подозрение на диагноз ОПЛ. Показания к выписке пациента из стационара: достижение ремиссии в ходе индукционного лечения; проведение терапии консолидации ремиссии. Заключение о целесообразности перевода больного в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра больного врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. Организационные вопросы. Учитывая рекомендации европейского и мирового сообщества, а также собственный опыт по лечению ОМЛ и ОПЛ в академических и региональных центрах, хотелось бы подчеркнуть, что лечение пациентов с ОЛ (в частности, ОПЛ) должно осуществляться лишь в тех медицинских учреждениях, в которых есть врачи всех специальностей (многопрофильные клинические больницы, при которых существуют собственные отделения переливания крови или доступна круглосуточная трансфузионная помощь) и охват населения у которых составляет не менее 500 тыс. Индукционная терапия должна проводиться лишь в тех центрах, в которых число пациентов с ОМЛ в год составляет не менее 5 и в которых выполняется в том числе и высокодозная ХТ. В соответствии с этими рекомендациями центры, которые проводят лечение 5‒10 пациентов с ОМЛ в год, будут сталкиваться не более чем с 1 пациентом с ОПЛ каждые 2 года. Хотя это и ограничивает опыт небольших центров в лечении ОПЛ, совершенно ясно, что оптимальный результат зависит от быстрого проведения диагностических процедур, доступа к ATRA** и компонентам крови. Это подчеркивает необходимость создания национальных рекомендаций, клинических протоколов, проведения кооперированных исследований с целью повышения клинической настороженности и быстроты действий, которые необходимы для своевременной диагностики ОПЛ и адекватной сопроводительной терапии, направленной на снижение летальности в период индукции, независимо от величины гематологического центра. Информация по применению АТО в России. Препарат АТО зарегистрирован в России, однако он отсутствует на российском фармацевтическом рынке. Тем не менее незарегистрированные торговые наименования могут использоваться в лечении пациентов с ОПЛ на основании консилиума врачей и на основании приказа министра здравоохранения России № 494 от 9 августа 2005 г. «Об обеспечении больных лекарственными средствами для индивидуального применения по жизненным показаниям», ст. 47 и ст. 48 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и Постановления Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 № 771 «Правила ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации». Таким образом, в каждом индивидуальном случае на основании консилиума врачей можно получить разрешение Минздрава России на ввоз и использование у пациентов с ОПЛ незарегистрированного торгового наименования препарата АТО**. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Подготовка образцов для молекулярно-генетических исследований и их хранение FISH Для FISH-исследования необходимо от 3 до 4 мазков КМ и от 3 до 4 мазков ПК, полученных на момент установления диагноза. Образцы могут быть отправлены при комнатной температуре. Мазки, которые не используются немедленно, должны храниться при ‒20 °C, покрытые алюминиевой бумагой. ОТ-ПЦР Для выделения РНК и ОТ-ПЦР требуется 1 пробирка с КМ (2‒3 мл) или 1 пробирка с ПК (20‒30 мл, поскольку часто при ОПЛ регистрируется глубокая лейкопения), содержащая либо цитрат натрия, либо этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Образцы КМ или ПК должны быть обработаны в течение 24 ч. Выделенные мононуклеарные клетки в гуанидине изотиоцианате могут храниться при ‒20 °C. Для всех исследований предпочтителен КМ. Кариотипирование и FISH Для обычного кариотипирования и FISH-исследования КМ (объем 1‒2 мл) должен быть помещен в пробирку с гепарином и отправлен при комнатной температуре. Образцы, обработанные при поступлении в лабораторию в виде осажденных ядер, фиксированных с помощью метанола и уксусной кислоты (3 : 1), могут храниться при температуре ‒20 °С. "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Критерии оценки качества медицинской помощи № Критерии качества Оценка выполнения 1. У пациента с подозрением на ОПЛ выполнен сбор анамнеза (в том числе семейного и профессионального) и жалоб Да/нет 2. Пациенту с подозрением на ОПЛ проведено физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы Да/нет 3. Пациенту с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнен общий анализ ПК с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа ретикулоцитов и тромбоцитов Да/нет 4. Пациенту с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнен биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, калий, натрий, кальций, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, трансаминазы аланиновая и аспарагиновая, билирубин общий, свободный и связанный) Да/нет 5. Пациенту с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнено исследование свертывающей системы крови ( а ктивированное частичное тромбопластиновое время , протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген) Да/нет 6. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнено УЗИ органов брюшной полости с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также УЗИ органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин Да/нет 7. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнена рентгенография и/или КТ органов грудной клетки Да/нет 8. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии выполнена КТ головного мозга Да/нет 9. У пациента с подозрением на ОПЛ или с верифицированным ОПЛ до начала лечения и в ходе терапии получен цитологический препарат КМ путем пункции и выполнено цитологическое и цитохимическое исследование опухолевых клеток в аспирате КМ Да/нет 10. Пациенту с ОПЛ выполнено цитогенетическое и/или FISH-исследование и ПЦР-исследование химерного транскрипта в пунктате КМ Да/нет 11. У пациента с подозрением на ОПЛ незамедлительно, до генетического подтверждения диагноза, начата сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза, и специфическая терапия ATRA** Да/нет 12. Пациенту с верифицированным ОПЛ проведена специфическая терапия, включающая дифференцирующее лечение (ATRA**) и цитотоксическую терапию либо ATO Да/нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Савченко В.Г. , академик РАН, д.м.н., профессор, главный внештатный специалист-гематолог Минздрава России, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Паровичникова Е.Н. , д.м.н., заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Соколов А.Н. , к.м.н., старший научный сотрудник отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Афанасьев Б.В. , д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (Санкт-Петербург), член Национального гематологического общества. Бондаренко С.Н. , к.м.н., руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (Санкт-Петербург), член Национального гематологического общества. Троицкая В.В. , к.м.н., заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Кузьмина Л.А. , к.м.н., заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным стационаром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Клясова Г.А. , д.м.н., профессор, заведующая лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Грицаев С.В. , д.м.н., руководитель Республиканского центра трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА» (Санкт-Петербург), член Национального гематологического общества. Семочкин С.В. , д.м.н., профессор кафедры онкологии и гематологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва), член Национального гематологического общества. Лапин В.А. , к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (Ярославль), член Национального гематологического общества. Константинова Т.С. , к.м.н., ГБУЗ СО «Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы № 1» (Екатеринбург), член Национального гематологического общества. Самойлова О.С. , к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» (Нижний Новгород), член Национального гематологического общества. Капорская Т.С. , к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ «Иркутская ордена \"Знак Почета\" областная клиническая больница» (Иркутск), член Национального гематологического общества. Блок по организации медицинской помощи: Геворкян Тигран Гагикович , заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», главный специалист-онколог Московской области. Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н., проф. РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Невольских Алексей Алексеевич , д.м.н., заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Хайлова Жанна Владимировна , к.м.н., заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Конфликт интересов : авторы не имеют конфликта интересов. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория клинических рекомендаций: Врачи-гематологи Врачи-онкологи Врачи-терапевты Врачи-акушеры-гинекологи Врачи-анестезиологи-реаниматологи Врачи-клинические фармакологи Методология сбора доказательств Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных. Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных ЕМВАSЕ и МЕDLINE. Глубина поиска составила 10 лет. Таблица А2. 1 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных КИ с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные КИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных КИ, с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица А2. 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных КИ с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные КИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных КИ, с применением метаанализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай‒контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Описание метода валидизации рекомендаций: Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценка важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики. Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов. Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений. Консультация и экспертная оценка: Предварительная версия была выставлена для широкого обсуждения на сайте НГО с целью широкого обсуждения и совершенствования рекомендаций. Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций. Порядок обновления клинических рекомендаций Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем 1 раз в 3 года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома Схема лечения ОПЛ по программе AIDA/mAIDA [4,37,56] Индукция: ATRA** 45 мг/м 2 , ежедневно, после еды (в 2 приема) в течение минимум 30 дней. #Идарубицин** 12 мг/м 2 1 раз в день, во 2, 4, 6, 8-й дни от начала приема ATRA**, короткая инфузия. Консолидация (1 -й курс) #Идарубицин** 5 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1‒4-й день. Консолидация (2 -й курс) ( AIDA ) #Митоксантрон** 10 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1‒5-й день. # ATRA** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1‒15-й день. Консолидация (2 курс) ( mAIDA ) Митоксантрон** 10 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1‒3-й день. Цитарабин** 200 мг/м 2 круглосуточная инфузия, 1 ‒7 -й день. # ATRA** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1‒15-й день. Консолидация (3 -й курс) #Идарубицин** 12 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1 день. # ATRA** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1‒15-й день. Поддерживающая терапия Меркаптопурин** 50 мг/м 2 1 раз в день, постоянно в течение 2 лет от момента завершения консолидации. #Метотрексат** 15 мг/м 2 1 раз в неделю в/в в течение 2 лет от момента завершения консолидации. # ATRA** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), 1‒15-й день каждого 3-го месяца в течение 2 лет от момента завершения консолидации. Схема лечения ОПЛ по программе 7 + 3 Программа индукции/ консолидации Препараты 7 + 3 (1) + ATRA** Цитарабин** 100 мг/м 2 в/в 2 раза в сутки в 1‒7-й день Даунорубицин** 60 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 1‒3-й день или митоксантрон** 10 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 1‒3-й день или идарубицин** 12 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 1‒3-й день ATRA** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), до достижения ПР 7 + 3 (2) + ATRA** Цитарабин** 200 мг/м 2 в/в круглосуточно, в 1‒7-й день Даунорубицин** 60 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 3‒5-й день или митоксантрон** 10 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 3‒5-й день или идарубицин** 12 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 3‒5-й день ATRA** 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (в 2 приема), до достижения ПР Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA** [57] Дозировка, способ применения, нежелательные явления ATRA** [4] Доза ATRA** составляет 45 мг/м 2 в день внутрь, доза может разделяться на 2 приема ‒ утром и вечером после еды (желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения ПР (минимум 30 дней, но не более 90 дней). На фоне терапии ATRA** возможно развитие следующих побочных эффектов: головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм; тошнота, рвота (развитие панкреатита); температура, которая может быть как субфебрильной, так и подниматься до 40 °С. При отмене ATRA** температура нормализуется в среднем через 24 ч. В некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки ‒ инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена ATRA** на 1‒2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ATRA-синдрома; кожный зуд, сухость кожи и слизистых; боли в костях; отеки; специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне; появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе); повышение уровня трансаминаз. Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения третиноина**, могут потребовать изменения терапии. Например, при тяжелых головных болях, болях в костях, которые не купируются анальгетиками, можно вводить небольшие дозы дексаметазона** (2‒4 мг), но длительность его назначения должна быть короткой (максимально 7 дней), при сохранении головных болей можно уменьшить и дозу ATRA** до 25 мг/м 2 . При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы или в связи с введением ATRA**) целесообразно выполнить: 1) КТ-исследование или магнитно-резонансную томографию головы (с целью выявления кровоизлияния); 2) спинномозговую пункцию после адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др.). Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания), кожный зуд – препаратами для лечения зуда (включая антигистаминные препараты и анестетики), при тяжелых проявлениях кожного зуда – небольшими дозами (10−15 мг преднизолона**) глюкокортикоидов (очень редкая ситуация). Повышение активности трансаминаз, изменения в анализах мочи (за исключением значительной протеинурии – >1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют дексаметазоном**, если есть изолированная протеинурия – можно уменьшить дозу ATRA** до 25 мг/м 2 . Следует отметить, что гиперкоагуляционный синдром, развивающийся при ОПЛ, может служить основой для развития легочного аспергиллеза, особенно в условиях длительного применения по поводу фебрильной лихорадки широкого спектра антибактериальных средств и назначения дексаметазона** при подозрении на ДС. Фебрильная лихорадка без выявленного очага инфекции (выполняется тщательный поиск инфекционного очага – катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т. д.) при отсутствии других побочных явлений может быть первым признаком развития ДС. Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у пациентов развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников. В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием, при малейших признаках ДС (1) фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2) дыхательная недостаточность +\\− кровохарканье, 3) прибавка в массе тела (отеки +5 кг), 4) рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на легочный дистресс-синдром, 5) плевральный или перикардиальный выпот, 6) гипотензия, 7) острая почечная недостаточность) − немедленно назначается дексаметазон** 10 мг/м 2 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения дексаметазона** − оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых). Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекции или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение дексаметазона** оправдано. Частота назначения дексаметазона** во всех исследованиях никогда не совпадает с частотой развития ДС. Развития синдрома дифференцировки опухолевых клеток можно ожидать как в первые дни приема ATRA**, так и после завершения введения противоопухолевых препаратов на фоне продолжающегося приема ATRA**, на выходе из агранулоцитоза, даже при низких цифрах лейкоцитов (например, <2 × 10 9 /л). Частота диагностики ДС зависит от программы лечения и критериев диагностики, варьируя от 2 до 50 %, на программе AIDA составляя 25 %. Выделяют ДС: средней тяжести − 2/3 симптома (в среднем у 50 % пациентов) и тяжелый − 4 и более симптомов (в среднем у 50 %). Также отмечают ранний ДС (до 7 дней, примерно у 54 %) и поздний (8−14-й день − 5 %, 15−30-й день − 36 %, 31−46-й день = 5 %), которые отличаются по проценту летальности: 36 и 9 % соответственно. При тяжелом ДС (искусственная вентиляция легких, острая почечная недостаточность) ATRA** должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе). Временное прекращение терапии ATRA** показано лишь в случае развития серьезных проявлений синдрома дифференцировки ОПЛ (если у пациента развивается почечная недостаточность или требующий перевода в отделение интенсивной терапии респираторный дистресс-синдром). Во всех других случаях терапия ATRA** должна быть продолжена. Если на фоне назначения дексаметазона** и продолженного приема ATRA** регистрируется прогрессия ДС или отсутствие эффекта на введение дексаметазона**, то ATRA** следует отменить. Если после этого ответ на введение дексаметазона** получен, следует продолжить терапию до полного исчезновения симптомов, а затем возобновить ATRA**. "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Алгоритм ведения пациентов с ОПЛ на программе AIDA Алгоритм ведения больных с ОПЛ "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Изменения в 2 хромосомах приводят к заболеванию, которое называется острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Почти во всех случаях ОПЛ происходит транслокация, т. е. перемещение части одной хромосомы на другую. Это хромосомы 15 и 17. В этом случае образуется поломка в хромосоме 15, которая образует разрыв в области расположенного на ней гена PML (ген промиелоцитарной лейкемии), и поломка в хромосоме 17, в результате которой образуется разрыв в области гена RARA (альфа-ген рецептора ретиноевой кислоты). В результате перемещения частей хромосом образуется слияние этих генов и формируется так называемый сливной ген PML. Этот аномальный ген кодирует образование протеина, который останавливает созревание предшественников зрелых миелоидных клеток крови и костного мозга на промежуточной стадии промиелоцита. Эта транслокация имеет обозначение t (15; 17). Идентификация характерной транслокации как пускового механизма ОПЛ и развитие так называемой целенаправленной (таргетной) терапии привели к тому, что практически у всех пациентов, которым начальное лечение может быть реализовано в полном объеме, возможно достижение так называемой полной ремиссии, т. е. исчезновения всех симптомов лейкемии и восстановления нормального кроветворения. В результате целенаправленной терапии лейкемические бластные клетки могут созреть и в дальнейшем истощить свой потенциал неконтролируемого роста и погибнуть. Тем не менее на этой стадии все еще существует остаточная популяция лейкемических клеток, поэтому, если остановить лечение на этом этапе, заболевание рано или поздно обязательно рецидивирует, что сделает излечение почти невозможным. Следующие важные компоненты лечения ОПЛ должны быть также обязательно реализованы: консолидирующее и поддерживающее лечение. Последовательное выполнение всех компонентов лечения привело к тому, что сегодня 9 из 10 пациентов имеют реальную возможность достичь вероятности прожить без признаков болезни более 5–7 лет. Достижения в развитии биологических технологий привели к тому, что теперь целью детекции остаточной популяции лейкемических клеток является распознавание 1 патологической клетки приблизительно на 10–100 тыс. нормальных – это стало возможным с помощью технологии полимеразно-цепной реакции. В настоящее время так называемая молекулярная ремиссия ОПЛ является целью лечения пациентов с ОПЛ. Наряду с достижением молекулярной ремиссии (или молекулярного «ответа») важным компонентом наблюдения за больным является также регулярное исследование костного мозга методом полимеразно-цепной реакции в последующие этапы – молекулярный мониторинг минимальной остаточной (резидуальной) болезни. В арсенале современной медицины есть все препараты для эффективного лечения ОПЛ. Неотъемлемым компонентом лечения пациентов с впервые диагностированным ОПЛ является также сопроводительная трансфузионная терапия компонентами донорской крови, прежде всего свежезамороженной плазмой и концентратом тромбоцитов. Эти компоненты необходимы прежде всего в лечении так называемой коагулопатии ОПЛ – состояния, при котором происходят нарушения свертываемости крови, в которых имеется повышенный риск кровоизлияний в сочетании с возможностью также и тромботических осложнений. В заключение следует сказать, что, хотя ОПЛ часто рассматривается в рамках так называемых миелоидных лейкозов, он лечится по несколько иным принципам, чем другие миелоидные лейкозы. Трансплантация костного мозга редко рассматривается как компонент лечения пациентов с впервые выявленным ОПЛ. В то же время трансплантация костного мозга может быть важным компонентом лечения рецидивов ОПЛ. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":""}]}
]]>{"id":"80_1","name":"C58 Трофобластические опухоли","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Понятие «трофобластическая болезнь» (далее – ТБ) (синонимы: трофобластические опухоли (далее – ТО), трофобластические неоплазии (далее – ТН)) включает связанные между собой формы патологического состояния трофобласта: простой пузырный занос, инвазивный пузырный занос (далее – ИПЗ), хориокарциному, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидную трофобластическую опухоль. ТО составляют 1 % всех онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. ТО характеризуются высокой злокачественностью, быстрым отдаленным метастазированием и при этом высокой частотой излечения только с помощью химиотерапии даже при наличии отдаленных метастазов. После излечения сохраняется репродуктивная функция у абсолютного большинства молодых женщин [1–3]. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) ТО всегда ассоциированы с беременностью. Наиболее часто предшественником злокачественных ТО (далее – ЗТО) является пузырный занос (далее – ПЗ), полный или частичный. ПЗ представляет собой аномальную беременность с патологией эмбрионального развития в результате генетических нарушений. Существует два вида ПЗ: полный пузырный занос (далее – ППЗ) и частичный пузырный занос (далее – ЧПЗ). ППЗ целиком возникает из отцовского генома, чаще всего является диплоидным и содержит 46ХХ кариотип, в 5 % случаев может иметь 46-й геном ХY. При ППЗ отсутствуют элементы плода. ППЗ характеризуется диффузным отеком ворсин, различной степенью пролиферации трофобласта (от незначительной до выраженной). После эвакуации ППЗ в 20 % наблюдений происходит опухолевая трансформация с развитием персистирующих ТО [4, 5]. ЧПЗ встречается значительно реже. На ранних сроках беременности сложно установить этот диагноз. ЧПЗ включает как материнский, так и отцовский генетический материал. Чаще возникает кариотип 69ХХХ, редко – 69ХХY. При ЧПЗ обязательно присутствуют элементы плода. В отличие от ППЗ локальная пролиферация трофобласта выражена слабо. Частота малигнизации при ЧПЗ – 4–7,5 % [6–9]. Самой частой формой ЗТО является персистирующая ТБ, которая развивается после ПЗ и характеризуется сохранением пролиферативной активности элементов трофобласта, что сопровождается повышенным или растущим уровнем бета-хорионического гонадотропина. При этом не всегда обнаруживаются те или иные проявления болезни (в матке, влагалище, легких и других локализаций). Морфологически персистирующие ТО могут быть представлены ИПЗ, хориокарциномой, эпителиоидной ТО или трофобластической опухолью плацентарного ложа [10, 11]. ЗТО, являясь результатом генетических нарушений развития эмбриона, характеризуются двумя различными биологическими процессами: персистенцией в организме матери трофобластических клеток после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречается после ЧПЗ или ППЗ) и трофобластической малигнизацией (ИПЗ, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная опухоль). Заболевание сопровождается специфическими паранеопластическими нарушениями, возникающими в результате гиперэкспрессии и секреции гормонов беременности, в частности хорионического гонадотропина человека (далее – ХГЧ). Этиология ТБ включает не только хромосомные аномалии в развитии эмбриона, но и нарушения дифференцировки и пронуклеарного расщепления, децидуальной имплантации и инвазии миометрия, а также иммунную толерантность организма матери [1, 2, 12, 13]. Злокачественная трансформация элементов трофобласта (цито-, синцитиотрофобласта, промежуточных клеток) может встречаться как во время беременности (нормальной и эктопической), так и после ее завершения (роды, аборт), но наиболее часто это происходит после полного пузырного заноса [1, 2, 14, 15]. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) В странах Европы ТН встречаются в 0,6–1,1 случая на 1000 беременностей, в США – в 1 случае на 1200 беременностей [16, 17], в странах Азии и Латинской Америки – в 1 случае на 200 беременностей, в Японии – в 2 случаях на 1000 беременностей. Частота возникновения различных форм ТБ, по данным одного из самых крупных трофобластических центров (межрегиональный центр в Шеффилде, Великобритания), следующая: ППЗ – 72,2 %, ЧПЗ – 5 %, хориокарцинома – 17,5 %, другие формы – 5,3 % [2, 14, 17, 18]. 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем С58 Злокачественное новообразование плаценты. 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Гистологическая классификация ТН (классификация FIGO , 2003 г.) [13]. 9100/0 Пузырный занос: 9100/0 Полный пузырный занос. 9103/0 Частичный пузырный занос. 9100/1 Инвазивный пузырный занос. 9100/1 Диссеминированный пузырный занос. 9100/3 Хориокарцинома. 9104/1 Трофобластическая опухоль плацентарного ложа. 9105/3 Эпителиоидная трофобластическая опухоль. Таблица 1. Классификация трофобластических новообразований FIGO 2000 (объединенная классификация FIGO и ВОЗ, 2000 г.) Стадия Локализация новообразования I Опухоль локализована в матке II Распространение новообразования за пределы матки, но ограничено половыми органами (придатки, широкая связка матки, влагалище) III Метастазы в легких с поражением половых органов или без него IV Все другие метастазы Количество баллов Показатель 0 1 2 4 Возраст (в годах) Не больше 40 лет Больше 40 лет – – Исход предшествующей беременности Пузырный занос Аборт Роды – Интервал* (в месяцах) Менее 4 4–6 7–12 Более 12 Уровень ХГЧ (мМЕ/л)*** Менее 103** 103–104 104–105 Более 105 Наибольшая опухоль, включая опухоль матки (см) Менее 3 3–5 Более 5 – Локализация метастазов Легкие Селезенка, почка Желудочно-кишечный тракт Печень, головной мозг Количество метастазов – 1–4 5–8 Более 8 Предыдущая химиотерапия – – 1 препарат Два или более цитостатиков Примечания. * – Интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии; ** – низкий уровень ХГ может быть при трофобластической опухоли на месте плаценты; *** – нормальный уровень ХГЧ в сыворотке крови – 5 мМЕ/мл. При сумме баллов 6 и менее – низкий риск развития резистентности опухоли; 7 и более баллов – высокий [16]. 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) К основным клиническим симптомам ПЗ относятся: влагалищное кровотечение (более 90 %), несоответствие размеров матки сроку гестации: размеры матки больше срока беременности (более 50 % при ППЗ), меньше срока – при ЧПЗ, двухсторонние текалютеиновые кисты 8 см и более (20–40 %). У женщин детородного возраста первыми симптомами заболевания могут быть различные нарушения менструального цикла: от аменореи до гиперполименореи. Возможны симптомы беременности: тошнота, головокружения, вкусовые нарушения. К другим проявлениям болезни относятся: увеличение живота в объеме, самостоятельное обнаружение опухоли во влагалище, пальпация опухоли в тазу через переднюю брюшную стенку. Нередко встречаются такие симптомы, как кашель с кровохарканьем. При распространенных формах ТО возможны головные боли, головокружения, нарушение зрения, обмороки. У женщин перименопаузального периода, а также у пациенток, перенесших ранее гистерэктомию, возможно случайное обнаружение очагов опухоли (в легких, печени и других паренхиматозных органах), что нередко ведет диагностический поиск по ошибочному пути [2, 15, 19, 20]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критерии установления диагноза/состояния: Для постановки диагноза ЗТО достаточно наличия двух составляющих: беременность (нормальная или патологическая) в анамнезе и динамическое увеличение сывороточного уровня ХГЧ. Критерии диагноза ЗТО: плато/увеличение уровня ХГЧ в сыворотке крови после удаления ПЗ в 3 последовательных исследованиях в течение 2 недель (1, 7, 14-й дни исследования), или повышенный уровень ХГЧ через 6 и более месяцев после удаления ПЗ, или гистологическая верификация опухоли (хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная трофобластическая опухоль) [13, 14]. 2.1. Жалобы и анамнез Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у всех пациентов, обращая внимание на нарушение менструального цикла (аменорея, ациклические кровяные выделения, олигоменорея, маточные кровотечения различной интенсивности и продолжительности), возраст и др. для верификации диагноза [1, 2, 14,19,21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: более редкими являются жалобы на боли внизу живота, в грудной клетке, кашель, кровохарканье, головную боль, различные проявления токсикоза беременных, возможны явления тиреотоксикоза. В отдельных случаях пациентки самостоятельно обнаруживают метастазы во влагалище или опухоль в малом тазу, пальпируемую через переднюю брюшную стенку [1, 2, 12, 22]. Учитывается возраст пациентки, так как наиболее часто болезнь возникает у женщин репродуктивного возраста, хотя и может проявляться у пациенток в перименопаузе. Обращается внимание на наличие беременности, завершенной родами, абортом (искусственным или самопроизвольным), в том числе и эктопическим. Опухоль может возникнуть и в период развивающейся беременности [1, 2, 14, 19]. Пациенткам, ранее перенесшим ПЗ, при любых нарушениях менструального цикла следует определить уровень сывороточного ХГЧ [14, 19, 20, 21]. 2.2. Физикальное обследование Рекомендуется всем пациенткам физикальный осмотр для верификации диагноза [1, 2]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: при гинекологическом осмотре часто можно обнаружить увеличение размеров матки, несоответствие сроку беременности, дню после родов, размягчение шейки матки. Кроме этого, можно пальпировать опухолевые образования в стенке матки, в малом тазу, во влагалище (чаще выявляются при осмотре в зеркалах). Патогномоничным признаком развития ТБ является наличие у пациентки тека-лютеиновых кист, часто очень больших размеров. В связи с этим существует риск перекручивания ножки кисты либо нарушения целостности стенки кисты с развитием клиники «острого живота» [2, 12]. 2.3 Лабораторные диагностические исследования Рекомендуется исследование уровня хорионического гонадотропина (Бета-ХГЧ) у всех пациенток для верификации диагноза [1, 2, 14,15, 20-23, 24]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: в норме ХГЧ образуется в синцитиотрофобластических клетках плаценты, что обусловливает высокий уровень гормона у беременных. При этом первый триместр – период формирования, развития и прикрепления плаценты – характеризуется прогрессивным ростом уровня ХГЧ, а к концу первого триместра (11–12 недель) отмечается постепенное его снижение. Известно, что любое повышение уровня ХГЧ, не связанное с развивающейся беременностью, свидетельствует о возникновении ТО. Диагностическая чувствительность ХГЧ при трофобластической болезни близка к 100 %. Наличие у пациенток репродуктивного возраста нарушений менструального цикла и беременности в анамнезе всегда требует исключения ТБ путем определения уровня ХГ в сыворотке крови [1, 2, 12–15, 19, 20, 23]. Необходимо устанавливать наличие плато или увеличение уровня ХГ в 3 последующих исследованиях в течение 14 дней, что свидетельствует о развитии злокачественной ТО [1, 14, 15, 19, 20,21,23–25]. 2.4 Инструментальные диагностические исследования Рекомендуется всем пациенткам ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, малого таза. УЗИ позволяет обнаружить как первичную трофобластическую опухоль матки, так и наличие метастазов во влагалище или брюшной полости. В 20 % наблюдений первичная опухоль в матке отсутствует [1, 2, 21-23, 25-28]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: УЗИ должно выполняться в день обращения пациентки. [27–30]. Не рекомендуется добиваться получения морфологического материала с помощью повторных выскабливаний полости матки или биопсий опухоли [2, 22, 26, 31–34]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: повторные выскабливания матки, биопсия опухоли могут привести к кровотечению, перфорации органа и выполнению неоправданных хирургических вмешательств, ухудшающих прогноз заболевания [22, 26, 31, 32]. Рекомендуется всем пациенткам рентгенологическое исследование органов грудной полости с целью выявления метастазов. Оптимальным методом диагностики метастазов в легких является компьютерная томография [1, 2, 13–15, 21, 23, 25]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: исследование должно выполняться в день обращения пациентки при подозрении на ЗТО [1, 2, 22, 25, 26, 31]. Рекомендуется проводить магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастированием пациенткам с выявленными метастазами в легких в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения [1, 2, 23, 25, 35]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При рецидивах опухоли рекомендуется пациентам с метастазами в легких и/или других органах дополнительно выполняется позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ\\КТ) для топической диагностики резистентной опухоли и выбора тактики лечения [1,2,14, 23,25,36]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). 2.5 Иные диагностические исследования Рекомендуется всем пациенткам выполнить патолого-анатомическое исследование соскоба полости матки, цервикального канала для морфологической верификации диагноза. [1, 2, 14, 21, 23, 26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: исследованию подвергаются удаленные при выскабливании полости матки ткани, а также материал, полученный в результате предшествующих различных хирургических вмешательств [2, 10, 22, 23, 25, 26]. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. 3.1. Лечение ПЗ Рекомендуется вакуум-аспирация эндометрия ПЗ с контрольным раздельным диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала в условиях акушерско-гинекологического стационара с обязательным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала матки [2, 12, 21, 23, 25]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: не рекомендуется выполнять эвакуацию ПЗ путем гистеротомии. Это увеличивает риск метастазирования [22, 26, 31, 32]. Пациенткам с резус-отрицательным фактором и ЧЗП необходимо ввести антирезус-иммуноглобулин. Химиотерапия после эвакуации пузырного заноса не проводится. Показанием к химиотерапии может служить только развитие персистирующих ТО, подтвержденное динамическим увеличением сывороточного уровня ХГЧ. Лечение планируется в соответствии с риском резистентности (см. раздел Консервативное лечение) [2, 12, 14, 20,22,23, 26, 31, 32, 37, 38]. 3.2. Тактика при ЧПЗ и развивающейся беременности Очень редко встречается сочетание ПЗ с развивающейся беременностью (бихориальная беременность, патология плаценты и др.) и требует совместного ведения пациентки врачом-онкологом и врачом-акушером-гинекологом. Рекомендуется проводить мульдисциплинарный подход к ведению пациентов при ЧПЗ и развивающейся беременности: врача-акушера-гинеколога и врача-онколога – специалиста в области лечения ТО [2, 12, 25, 32]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: возможно пролонгирование беременности при определенных условиях: исключены пороки развития плода, установлен нормальный кариотип плода, умеренные акушерские риски, оформлено юридическое согласие женщины, нет признаков малигнизации и др. [2, 12, 25, 32]. 3.3 Лечение злокачественных ТО Лечение пациентов с ЗТО необходимо начать в кратчайшие сроки [1, 2, 14, 20, 22, 23, 25, 26, 31, 37, 38]. Время обследования и начала лечения в специализированных отделениях по лечению ЗТО может составлять менее 48 часов. Отсрочка лечения может значительно ухудшить прогноз болезни [1, 2, 22, 25, 26, 31, 37]. Любые хирургических вмешательства у пациенток с ЗТО до начала химиотерапии, в том числе с диагностической целью, ухудшают результаты лечения ЗТО [1, 2, 22, 26, 31, 35, 37]. 3.3.1. Консервативное лечение Основным методом лечения пациенток с ЗТО считается противоопухолевая лекарственная терапия. Адекватная химиотерапия позволяет достичь полного выздоровления абсолютного большинства пациентов без применения дополнительных методов лечения [1–3, 14, 15, 20, 23, 25, 31, 37, 38]. Лечение пациентов ЗТО проводится только в специализированной клинике (региональном трофобластическом центре), располагающей всеми современными возможностями диагностики и проводится врачами, обладающими опытом лечения данного заболевания [1, 14, 22, 23, 25, 26, 31]. Рекомендуется планирование химиотерапии 1-й линии для пациентов с ЗТО следующим образом для оптимального подбора режима терапии: Подсчет суммы баллов по шкале FIGO-ВОЗ (по результатам обследования, табл. 1). Определение группы риска резистентности: 6 и менее баллов – низкий риск, 7 и более – высокий риск. Выбор режима химиотерапии в соответствии с группой риска (табл. 2) [1–3, 14–16, 20, 23–25, 37, 38]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется проведение стандартной химиотерапии первой линии (табл. 2), режим которой определяется группой риска возникновения резистентности опухоли по шкале FIGO для достижения излечения [1, 3, 14, 15, 20, 23, 25, 37, 38]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: кровотечение из опухоли не является противопоказанием к началу химиотерапии, которую необходимо проводить одновременно с интенсивной гемостатической терапией. Неконтролируемое маточное кровотечение возможно купировать путем селективной эмболизации маточной артерии [1, 2, 14, 22, 25, 26, 31, 37–39]. Таблица 2. Стандарты химиотерапии 1-й линии для пациентов с ЗТО Низкий риск Высокий риск Mtx/FA #Метотрексат** 50 мг в/м в 1, 3, 5, 7-й дни. -#Кальция фолинат** 6 мг в/м во 2, 4, 6, 8-й дни, через 30 часов от введения метотрексата. Повторение курсов с 15-го дня химиотерапии ЕМА-СО Этопозид** 100 мг/м 2 в/в кап. в 1-й, 2-й дни. Дактиномицин 500 мкг в/в в 1-й, 2-й дни. #Метотрексат** 100 мг/м 2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м 2 в 1-й день. -#Кальция фолинат** 15 мг в/м через 24 часа от введения метотрексата, затем – каждые 12 часов, всего 4 дозы. #Циклофосфамид** 600 мг/м 2 в/в в 8-й день. #Винкристин** 1 мг/м 2 в/в струйно в 8-й день. Повторение курсов с 15-го дня химиотерапии (от 1-го дня химиотерапии) Рекомендуется оценка клинического эффекта по динамическому снижению уровня ХГЧ в процессе проведения химиотерапии: для группы низкого риска контроль ХГЧ в 0, 14, 28-й дни и т. д. (перед началом каждого курса химиотерапии), для группы высокого риска контроль ХГЧ в 0, 7, 14, 22-й дни и т. д. (еженедельно) [1, 3, 14, 25, 37, 38]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: эффективное лечение соответствует динамическому прогрессивному еженедельному снижению сывороточного уровня ХГ [1, 3, 14, 23, 25, 37]. Рекомендуется проводить химиотерапию до нормализации уровня ХГЧ (5 мМЕ/мл) с последующими 3 консолидирующими курсами в аналогичном режиме (для пациентов с IV стадией – 4 курса консолидации) либо до появления признаков резистентности опухоли для достижения ремиссии [1–3, 12, 14, 23, 25, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: основным критерием излеченности является постоянный нормальный уровень ХГЧ (не более 5 мМЕ/мл). Резистентность ТО – лекарственная устойчивость опухоли к стандартной химиотерапии 1-й линии. Ранние критерии резистентности ЗТО включают: увеличение уровня ХГЧ в период или по окончании химиотерапии (до 6 месяцев), зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней; плато или снижение уровня ХГ менее 10 %, зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней [1–3, 14, 23, 25, 31, 37]. При выявлении резистентности опухоли пациентка направляется в экспертное медицинское учреждение на обследование и лечение в специализированной клинике, имеющей соответствующий положительный опыт [1, 2, 12, 22, 23, 25, 26, 32]. Рекомендуется для планирования лечения при формировании резистентности повторное обследование пациентов в соответствии с алгоритмом и последующим определением категории риска. Мероприятия проводятся для достижения ремиссии. В группе исходно низкого риска проводится пересчет суммы баллов по шкале FIGO (2000 г.) с учетом результатов обследования (см. табл. 2): ≤6 баллов соответствует низкому риску; в этой группе рекомендуется проводить химиотерапию 2-й линии дактиномицином (табл. 3); ≥7 баллов соответствует высокому риску; в этой группе в качестве химиотерапии 2-й линии рекомендуется режим ЕМА-ЕР [1–3, 12, 14, 23, 25, 37] (табл. 3). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: проведение химиотерапии 2-й линии в группе пациентов с высоким риском требует высокой квалификации персонала и должно проводиться в клинике, располагающей наибольшим опытом такого лечения. Прогноз у пациентов этой группы зависит от успеха химиотерапии 2-й линии [2, 14, 22, 25, 26, 31]. Рекомендуется проводить оценку эффективности химиотерапии 2-й линии у пациентов аналогично таковой для 1-й линии для достижения ремиссии [1–3, 12, 14, 23, 25, 38]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: возникновение плато или увеличение уровня ХГЧ во время проведения химиотерапии 2-й линии свидетельствует о развитии множественной лекарственной резистентности опухоли, что достоверно ухудшает прогноз [1, 2, 14, 22, 23, 25, 26]. Таблица 3. Рекомендуемые режимы химиотерапии 2-й линии при резистентных злокачественных трофобластических опухолях Низкий риск резистентности Высокий риск резистентности Дактиномицин 500 мкг в/в струйно с 1-го по 5-й день (с противорвотной терапией). Повторные курсы – с 15-го дня от начала предыдущего курса 1 ЕМА-ЕP 3 Этопозид** 100 мг/м 2 в/в в 1, 2 и 8-й дни. Дактиномицин 500 мкг в/в в 1-й и 2-й дни. #Метотрексат** 100 мг/м 2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1000 мг/м 2 в 1-й день. #Кальция фолинат** 30 мг в/м через 24 ч после начала введения метотрексата, затем каждые 12 ч, всего 8 доз. #Цисплатин** 60–100 мг/м 2 в/в в 8-й день. Повторные курсы – с 15-го дня от начала предыдущего курса 1 ЕМА-CO (табл. 2) 2 ТР/ТЕ 1 1-й день: #Дексаметазон** 20 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения паклитаксела. #Кальция фолинат** 50 мг в/в струйно медленно за 30 мин до введения паклитаксела. #Фамотидин** 20 мг в/в струйно медленно за 30 мин до введения паклитаксела.[40] #Паклитаксел** 135 мг/м 2 в/в капельно в 400 мл физ. р-ра в течение 3 ч. #Маннитол** 10% 500 мл (50 г) в/в в течение 1 ч. #Цисплатин** 60 мг/м 2 в/в капельно в 800 мл физ. Р-ра в течение 3 ч. Постгидратация – 1200 мл физ. р-ра, 20 ммоль калия хлорид**, 1 г магния сульфат** в течение 2 ч. 15-й день : Дексаметазон 20 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения #паклитаксела**. #Дифенгидрамин** 50 мг в/в струйно медленно за 30 мин до введения #паклитаксела**. #Фамотидин** 20 мг в/в струйно медленно за 30 мин до введения #паклитаксела** [40]. #Паклитаксел** 135 мг/м 2 в/в капельно в 400 мл физ. р-ра в течение 3 ч. Этопозид** 150 мг/м 2 в 800 мл физ. р-ра. Повторные курсы – с 29-го дня от начала предыдущего курса 1 Лечение проводится до нормализации уровня ХГЧ, затем дополнительно проводятся 3 консолидирующих курса в аналогичном режиме (для пациентов с IV стадией – 4 курса). 2 Лечение в 1-й и 2-й дни проводится с обязательной гидратацией (не менее 2 л физ. р-ра), трансфузией раствора гидрокарбоната натрия и противорвотной терапией. 3 Лечение в 1, 2 и 8-й дни проводится с обязательной гидратацией (не менее 2 л физ. р-ра), трансфузией раствора гидрокарбоната натрия и противорвотной терапией. 3.2. Лечение редких ТО Лечение редких ТО (эпителиоидная опухоль, опухоль плацентарного ложа) следует проводить только в экспертной клинике, обладающей успешным опытом такого лечения [ 34, 41–44]. При высоком риске рекомендуется пациенткам лечение всегда начинать с проведения стандартной химиотерапии 1-й линии (табл. 2) для достижения ремиссии.[1, 3, 14, 15, 20,23,25,37,38] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: При возникновении резистентности опухоли проводится консилиум с участием экспертов в лечении ЗТО (очно, дистанционно с помощью телемедицины). 3.3. Лечение пациентов с церебральными метастазами Лечение пациенток с церебральными метастазами следует проводить только в экспертной клинике, имеющей положительный опыт и все необходимые условия для диагностики и лечения [14, 15, 20, 33, 34, 45, 46]. Рекомендуется противоопухолевое лечение пациенткам начинать в 1-е сутки от момента установления диагноза. При высоком риске рекомендуется стандартная химиотерапия 1-й линии (см. табл. 2) с учетом рекомендаций врача-невролога. [1, 14, 22, 23, 25, 26, 31]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: до начала лечения необходимо провести совместный консилиум с врачом-неврологом или врачом-нейрохирургом для оценки неврологического статуса пациентки и коррекции симптоматической терапии. При возникновении резистентности опухоли рекомендуется проведение консилиума с участием экспертов в лечении ЗТО (очно, дистанционно с помощью телемедицины). 3.4. Хирургическое лечение Показания к хирургическому лечению: кровотечение из первичной опухоли или метастаза, угрожающее жизни пациентки; перфорацию опухолью стенки матки; резистентность первичной опухоли (при неэффективности стандартной химиотерапии 1-й и 2-й линий и отсутствии отдаленных метастазов); резистентность солитарных метастазов опухоли (при отсутствии первичной опухоли и метастазов в других органах, наличии условий для одномоментного удаления всех резистентных очагов и возможности проведения химиотерапии после операции) [1–3, 14, 23, 25, 26, 32, 37, 39]. Рекомендуется проводить пациенткам хирургическое лечение для достижения излечения: органосохраняющую гистеротомию с иссечением опухоли в пределах здоровых тканей у пациенток репродуктивного возраста при резистентности; резекцию пораженного органа с резистентным метастазом в пределах здоровых тканей (возможно, эндоскопическим путем) [1, 2, 14, 26, 37, 39]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: хирургические вмешательства на матке следует выполнять лапаротомным доступом в целях абластики и предупреждения метастазирования высокоагрессивной опухоли. "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" 4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации Каких-либо методов специальной реабилитации для пациентов ТО не существует. Реабилитационные мероприятия осуществляются в соответствии с общими рекомендациями. 4.1 Реабилитация после хирургического лечения 1-й этап реабилитации Рекомендуется всем пациентам тактика fast track rehabilitation («быстрый путь») и ERAS (early rehabilitation after surgery – ранняя реабилитация после операции), включающая в себя комплексное обезболивание, раннее энтеральное питание, отказ от рутинного применения зондов и дренажей, ранняя мобилизация пациенток уже с 1–2-х суток после операции не увеличивает риски ранних послеоперационных осложнений, частоту повторных госпитализаций. Тактика fast track rehabilitation уменьшает длительность пребывания в стационаре и частоту послеоперационных осложнений [47,48]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам раннее начало выполнения комплекса лечебной физической культуры (далее – ЛФК) с включением в программу аэробной, силовой нагрузок и упражнений на растяжку, не увеличивающих частоту послеоперационных осложнений, улучшающих качество жизни [49]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2). Рекомендуется всем пациентам применение побудительной спирометрии, подъем головного конца кровати, раннее начало дыхательной гимнастики и ранняя активизация пациенток, способствующие профилактике застойных явлений в легких в послеоперационном периоде [48-50]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам ранняя активизация, назначение антикоагулянтов с профилактической целью и ношение компрессионного трикотажа, способствующие профилактике тромботических осложнений в послеоперационном периоде у онкогинекологических пациентов [51, 52]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется всем пациентам лечение болевого синдрома в послеоперационном периоде, который имеет междисциплинарный характер и, помимо медикаментозной коррекции, включает в себя физическую реабилитацию (ЛФК), лечение положением, психологические методы коррекции боли (релаксация), чрескожную электростимуляцию, акупунктуру [53]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам проведение сеансов медицинского массажа начиная со 2-х суток после операции, уменьшающих интенсивность болевого синдрома, беспокойство, напряжение, улучшая качество жизни [54]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам проведение психологической коррекции и методик релаксации в послеоперационном периоде, позволяющих снизить кратность обезболивания и улучшающих качество жизни у онкогинекологических пациентов [55]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). 2-й этап реабилитации Рекомендуется пациенткам с ожирением и ведущим малоподвижный образ жизни после комплексного лечения опухолей матки проведение ЛФК и снижение веса, являющиеся самостоятельными факторами, ухудшающими качество жизни пациенток, приводя к дистрессу [56]. Сочетание силовых нагрузок, аэробных, упражнений на растяжку значительно улучшает качество жизни пациенток, позволяет контролировать вес [57]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Повышенный уровень физической активности значительно улучшает качество жизни и выживаемость пациенток [58]. 3-й этап реабилитации Рекомендуется всем пациенткам здоровый образ жизни, ежедневная физическая нагрузка позволяющие контролировать такие клинические проявления болезни, как депрессия, слабость, а также проводить профилактику сердечно-сосудистых осложнений и осложнений, связанных с остеопорозом, у пациенток после комбинированного лечения злокачественных новообразований [59]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется всем пациентам работа с психологом, методики релаксации, гипнотерапия, информирование пациентов о болезни, улучшающие качество жизни пациенток после комбинированного лечения опухолей женской репродуктивной системы [60]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). Рекомендуется всем пациентам (при отсутствии противопоказаний) проведение периодических курсов медицинского массажа значительно улучшающих качество жизни у онкогинекологических пациенток, уменьшая слабость, депрессию [54]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам при нарушении мочеиспускания упражнения для укрепления мышц тазового дна, Biofeedback-терапия, тибиальная нейромодуляция, электростимуляция мышц тазового дна и промежности, направленные на коррекцию функциональных нарушений органов малого таза, профилактику физической и психической инвалидизации. [61]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). 4.2 Реабилитация при химиотерапии Рекомендуется всем пациентам ежедневное выполнение комплекса ЛФК в процессе комбинированного лечения и после его окончания, приводящий к увеличению мышечной силы, улучшающий работу сердечно-сосудистой системы, уменьшающий опасность развития тревоги и депрессии, слабости, тошноты, рвоты, болевого синдрома, улучшающий настроение. Повышение уровня физической активности положительно влияет на сексуальную функцию [59]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам дозированная, постепенно нарастающая физическая нагрузка улучшающая переносимость химиотерапии у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями [62, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: Применение аэробной нагрузки на фоне высокодозной химиотерапии повышает уровень гемоглобина и эритроцитов и снижает длительность лейко- и тромбоцитопении [63]. Для уменьшения слабости и депрессии на фоне химиотерапии рекомендуется всем пациенткам проведение ЛФК. Сочетание ЛФК с психологической поддержкой (нейропсихологическая реабилитация) в лечении слабости и депрессии на фоне химиотерапии более эффективно, чем только медикаментозная коррекция [64]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется всем пациенткам проведение курса шведского лечебного массажа (при отсутствии противопоказаний) в течение 6 недель для уменьшения слабости на фоне комбинированного лечения [65]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Рекомендуется всем пациенткам упражнения на тренировку баланса, выносливость и силовые упражнения, активная ходьба для коррекции полинейропатии. [66,67]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). Рекомендуется пациенткам применение физиотерапевтических методов для лечения периферической полинейропатии: низкоинтенсивной лазеротерапии и\\или низкочастотной магнитотерапия и\\или чрескожной электростимуляция (20 минут в день 4 недели) [68-70]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –3). Рекомендуется всем пациенткам низкоинтенсивная лазеротерапия для профилактики мукозита полости рта на фоне химиотерапии [71]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется пациенткам применение криотерапии кожи головы, позволяющей проводить профилактику алопеции на фоне химиотерапии [72]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3). Рекомендуется всем пациенткам выполнение комплекса ЛФК, для снижения частоты развития кардиальных осложнений на фоне химиотерапии [73]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3). "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Рекомендуется подвергать диспансерному наблюдению врачом-онкологом всех пациенток после удаления ПЗ: еженедельное исследование сывороточного уровня ХГЧ до получения 3 последовательных отрицательных результатов, затем 2 раза в месяц первые 3 мес, далее – ежемесячно до 1 года, второй год – 1 раз в 2 мес, третий год – 1 раз в 3–4 мес для профилактики рецидивов [1, 34]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при возникновении плато, или увеличении уровня ХГЧ после ПЗ, или персистенции сывороточного ХГЧ более 16 недель необходима консультация врача-онколога\\врача-акушера-гинеколога для определения тактики дальнейшего ведения пациентки [1, 2, 14]. Пациенткам, ранее перенесшим ЗТО, в дальнейшем после родов необходимо исследовать сывороточный ХГЧ через 2, 4 и 6 недель. [1, 2, 14] Рекомендуется выполнять УЗИ органов малого таза через 2 недели после эвакуации ПЗ, и далее – в зависимости от динамики уровня ХГЧ для профилактики рецидивов [1, 14]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется выполнять рентгенографию легких через 2 недели после эвакуации ПЗ, далее – в зависимости от динамики ХГЧ для определения тактики дальнейшего ведения пациентки [1, 14, 15]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется контрацепция в течение 1 года после нормализации уровня ХГЧ, предпочтительнее гормональные контрацептивы для системного (перорального) применения, которые следует назначать только после нормализации уровня ХГЧ и восстановления менструального цикла, для предотвращения беременности [1, 14]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется обязательная контрацепция после окончания лечения для пациенток с I–III стадией – не менее 1 года, с IV стадией – не менее 2-х лет для предотвращения беременности [1, 14]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3). Рекомендуется ведение менограммы для всех пациенток, перенесших ЗТО, не менее 3 лет после окончания лечения для профилактики рецидивов [1]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3). Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями. Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи таких больных переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет больного в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях). Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются: наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т. д.) онкологического заболевания. Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются: необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются: завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условиях отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. Медицинские процедуры, которые могут быть оказаны в рамках первичной специализированной медицинской помощи (т. е. амбулаторно) под контролем врача-онколога: Гинекологический осмотр. УЗИ брюшной полости, малого таза. Взятие мазков с шейки матки. Аспирационная биопсия эндометрия (по показаниям). Лабораторная диагностика (клинический, биохимический анализ крови, исследование маркеров крови). Показания к направлению пациента в другую медицинскую организацию: Исполнение клинических рекомендаций призвано максимально повысить качество оказываемой медицинской помощи пациентам в различных клинических ситуациях. Если в медицинской организации отсутствует возможность проводить рекомендуемый объем медицинской помощи (например, отсутствует возможность проведения процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла), рекомендуется воспользоваться системой маршрутизации в другие медицинские организации, в том числе за пределы субъекта федерации, в том числе в федеральные центры, имеющие соответствующую оснащенность и кадры. Клинические рекомендации не позволяют описать все многообразие реальной клинической практики и охватывают лишь наиболее частые и типовые клинические ситуации. Если практикующий врач или медицинская организация сталкивается с клинической ситуацией, не имеющей соответствующего отражения в настоящей клинической рекомендации (нетипичное течение болезни, необходимость начала противоопухолевой терапии при выявлении противопоказаний к ней, прогрессирование на фоне применения рекомендуемых видов лечения и т. д.), рекомендуется воспользоваться системой телемедицинских консультаций или маршрутизации в национальные медицинские исследовательские центры для уточнения тактики лечения. Выявление или обострение сопутствующей патологии, не относящейся к профилю данного учреждения, препятствует проведению данного этапа лечения (острый инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения и др.). Лечение ЗТО существенно отличается от лечения других злокачественных опухолей и должно проводиться только специалистами, прошедшими подготовку по лечению ЗТО. Отсутствие специальной подготовки приводит к существенному ухудшению результатов лечения [1, 2, 14, 22, 23, 25, 26, 31]. Лечение ЗТО проводится в отделениях, располагающих всеми организационными возможностями такого лечения: наличие полного спектра противоопухолевых препаратов, применяемых для лечения ЗТО, и возможность госпитализации пациенток в фиксированный заранее день [1–3, 14, 23, 25, 26]. Обязательна консультация со специалистами специализированного отделения, в том числе используя возможности телемедицины, при невозможности направления пациенток в специализированное отделение в связи с тяжестью состояния [1, 2, 26, 31]. 3. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Не применяются любые модификации стандартных режимов химиотерапии в связи с отсутствием препаратов или невозможностью проведения лечения точно в срок [1, 2, 14, 22, 23, 26, 31]. Модификации режимов – несоблюдение доз противоопухолевых препаратов и сроков лечения – являются самыми неблагоприятными факторами, влияющими на исход заболевания, приводя к развитию резистентности ЗТО [1, 2, 14, 22, 23, 26, 31]. "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Критерии оценки качества медицинской помощи взрослым пациенткам с диагнозом трофобластическая болезнь (код по МКБ: С 58) № Критерии качества Оценка выполнения 1 Выполнен физикальный осмотр врачом-онкологом\\врачом-акушером-гинекологом Да/нет 2 Выполнено еженедельное исследование уровня хорионического гонадотропина после удаления пузырного заноса Да/нет 3 Выполнено патолого-анатомическое исследование соскоба полости матки, цервикального канала после удаления пузырного заноса Да/нет 4 Выполнено УЗИ брюшной полости и малого таза Да/нет 5 Выполнено рентгенологическое исследование легких (КТ) Да/нет 6 Произведена оценка группы риска резистентности по шкале FIGO при установлении диагноза и выбора химиотерапии 1-й линии Да/нет 7 Проведена химиотерапия 1-й линии в соответствии с группой риска Да/нет 8 Выполнено мониторирование эффективности лечения по уровню хорионического гонадотропина Да/нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Ашрафян Л.А., академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, директор Института онкогинекологии и маммологии. Мещерякова Л.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Карселадзе А.И., профессор, д.м.н., заведующий отделом патологической анатомии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Мещеряков А.А. , д.м.н., заместитель директора ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, заведующий отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей. Кузнецов В.В., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник онкогинекологического отделения ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Чекалова М.А., профессор, д.м.н., руководитель группы ультразвуковой диагностики отделения амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Комаров И.Г., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Ткачев С.И., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва). Голанов А.В. , профессор, д.м.н., член-корреспондент РАН, заведующий отделением радиологии и радиохирургии ФГБУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Мещерякова Н.А., к.м.н., врач-рентгенолог, отделение ПЭТ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Состав рабочей группы по блоку по медицинской реабилитации Кончугова Т.В., профессор, д.м.н., врач-физиотерапевт, заведующая отделом преформированных физических факторов ФГБУ «НМИЦ реабилитации и курортологии» Минздрава России. Черемушкин М.А., профессор, д.м.н., заведующий отделением ЛФК и клинической биомеханики ФГБУ «НМИЦ реабилитации и курортологии» Минздрава России. Гильмутдинова И.Р., к.м.н., заведующий отделом биомедицинских технологий и лаборатории клеточных технологий, врач-трансфузиолог, дерматовенеролог, специалист в области клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ реабилитации и курортологии» Минздрава России. Буланов А.А., д.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Бутенко А.В., профессор, д.м.н., главный врач НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель НС «Ассоциация специалистов по онкологической реабилитации». Назаренко А.В., к.м.н., врач высшей квалификационной категории, заведующий отделением радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член PATPO (Российская ассоциация терапевтических радиационных онкологов), ESTRO (European Society for Radiotherapy & Oncology), ARCA (Российско-Американский альянс по изучению рака), представитель Российской Федерации в МАГАТЭ. Обухова О.А., к.м.н., врач-физиотерапевт, заведующий отделением реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания (ESPEN), член Российской ассоциации парентерального и энтерального питания (RESPEN). Хуламханова М.М., врач-физиотерапевт, врач-онколог отделения реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Ткаченко Г.А., психолог отделения реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Петрова Т.А., логопед-педагог отделения реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Семиглазова Т.Ю., д.м.н., доцент, заведующая отделом, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, доцент кафедры онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России. Пономаренко Г.Н., д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, генеральный директор ФГБУ «ФНЦРИ им. Г.А. Альбрехта» Минтруда России, заведующий кафедрой курортологии и физиотерапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России. Ковлен Д.В., д.м.н., доцент кафедры курортологии и физиотерапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России. Каспаров Б.С., к.м.н., заместитель главного врача по амбулаторной помощи, заведующий клинико-диагностическим отделением ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Крутов А.А., врач-онколог клинико-диагностического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Зернова М.А., инструктор-методист по лечебной физкультуре ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Кондратьева К.О., медицинский психолог ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Иванова Г.Е., д.м.н., главный специалист по медицинской реабилитации Минздрава России, заведующая отделом медико-социальной реабилитации инсульта НИИ ЦВПИ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Романов А.И., профессор, д.м.н., академик РАН, главный врач ФГБУ «Центр реабилитации» Управления делами Президента Российской Федерации. Филоненко Е.В., профессор, д.м.н., врач-онколог, заведующий Центром лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Степанова А.М., заместитель директора по науке, заведующий отделением реабилитации частного многопрофильного диагностического и реабилитационного центра «Восстановление». Антонова И.Б., д.м.н., заведующая лабораторией профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения онкологических заболеваний ФГБУ РНЦРР Минздрава России. Бабаева Н.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения онкологических заболеваний ФГБУ РНЦРР Минздрава России. Феденко А.А., заведующий Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Болотина Л.В., заведующий Отделения химиотерапии Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Фалалеева Н.А., Заведующий отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи акушеры-гинекологи; врачи-онкологи; врачи-хирурги; врачи-радиотерапевты; врачи-генетики. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в Российской Федерации и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Таблица 5. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов диагностики (диагностических вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референтным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референтным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референтным методом или исследования с референтным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 6. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай – контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 7. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень убедительности рекомендаций Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 мес. Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов. Экономический анализ. Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидизации рекомендаций: внешняя экспертная оценка, внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидизации рекомендаций. Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей-окологов и врачей-акушеров-гинекологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики. Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений. Консультации и экспертная оценка: проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций. Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму. Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем 1 раз в 5 лет с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с ЗТО. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации. При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Нет. "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Алгоритм диагностики ТБ и выбора тактики лечения Примечания. * – Определение ХГ 1 раз в 1–6 мес, 1 раз в 2–6 мес, 1 раз в 4 мес – 2 года, 1 раз в 1–2 года; ** – рентгенологическое исследование легких; МРТ головного мозга, ультразвуковая компьютерная томография печени, почек, поджелудочной железы, селезенки (только при выявлении метастазов в легкие); *** – если других локализаций опухоли при повторном обследовании не найдено. Алгоритм диагностики ТБ и выбора тактики лечения "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Всем пациенткам после удаления пузырного заноса следует: Контролировать сывороточный уровень ХГЧ еженедельно до нормализации показателей (норма – 5 мМЕ/ мл) (желательно в одной лаборатории). По достижении нормального уровня ХГЧ продолжать мониторинг последнего 1 раз в месяц – до 1 года. Обязательна контрацепция в течение 1 года от момента нормализации ХГЧ. Гормональная контрацепция предпочтительна, но необходимо помнить, что гормональные контрацептивы можно начать принимать только после нормализации уровня ХГЧ и восстановления собственного менструального цикла. Обязательным является ведение менограммы не менее 3 лет после пузырного заноса. При возникновении плато (отсутствие снижения уровня) или прогрессивном увеличении уровня ХГЧ пациентка должна обратиться к врачу-онкологу\\врачу-акушер-гинекологу в срочном порядке. Пациенткам репродуктивного возраста следует помнить: При любых нарушениях менструального цикла более 2 месяцев (аменорея, гиперполименорея, ациклические кровотечения) и наличии беременности в анамнезе (маточной, эктопической, роды, медицинские и самопроизвольные аборты) всегда необходимо определять уровень ХГЧ в крови. В раннем и позднем послеродовом периоде при наличии маточных кровотечений следует всегда определять сывороточный уровень ХГЧ. При нарушениях менструального цикла (аменорея, маточные кровотечения) после прерывания беременности (самопроизвольный аборт, искусственный аборт, эктопическая беременность) следует всегда определять сывороточный уровень ХГЧ. Пациенткам, ранее перенесшим ЗТО, в дальнейшем после родов необходимо исследовать сывороточный ХГЧ через 2, 4 и 6 недель. Следует знать, что повышенный уровень ХГЧ может быть только при беременности либо при развитии трофобластической болезни. Если беременность не подтверждается данными ультразвуковой компьютерной томографией, необходимо срочно обратиться к к врачу-онкологу\\врачу-акушер-гинекологу При повторных кровотечениях в послеродовом периоде следует всегда определять сывороточный уровень ХГЧ. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":""}]}
]]>{"id":"578_1","name":"C70, C71, C72 Первичные опухоли центральной нервной системы ","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Термин «первичные опухоли ЦНС» объединяет различные по гистологическому строению, злокачественности и клиническому течению опухоли, общим для которых является происхождение из тканей, составляющих ЦНС и ее оболочки. Под термином «глиомы» подразумевают часть первичных опухолей ЦНС, включающую опухоли астроцитарного, олигодендроглиального, смешанного происхождения, ганглиоглиомы. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) У 5 % пациентов с опухолями ЦНС развитие заболевания может быть связано с наличием известных наследственных синдромов (нейрофиброматоз I и II типов, некоторые другие), причем все, за исключением синдрома Тюркотта, демонстрируют аутосомально-доминантный механизм наследования. В абсолютном большинстве случаев первичные опухоли ЦНС возникают спорадически. Для большинства глиом характерен диффузный характер роста с инвазией окружающих нормальных тканей мозга. В зависимости от злокачественности глиомы могут развиваться годами, не проявляя себя какими-либо симптомами (например, олигодендроглиома), или напротив, появляются и развиваются в течение нескольких месяцев (например, глиобластома). Часть первичных опухолей ЦНС связана с дизэмбриогенетическими процессами (например, медуллобластома, первичные герминогенные опухоли ЦНС, краноифарингиома и др.). 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Первичные опухоли ЦНС составляют около 2 % всех опухолей человека, или, по данным CBTRUS (Central Brain Tumor Register of the United States), 21,4 случая на 100 тыс. населения [1]. Другими словами, каждый год в России появляется примерно 32 100 новых случаев первичных опухолей ЦНС. Это разнородная группа опухолей, причем морфологический диагноз – основной фактор прогноза и дифференцированного подхода к лечению. Среди первичных опухолей ЦНС преобладают менингиомы (35,6 %, причем только 1 % составляют злокачественные менингиомы) и глиомы (35,5 %, причем 15,6 % от общего числа первичных опухолей мозга составляет глиобластома). Питуитарные опухоли составляют 15 %, невриномы VIII нерва – 8 % (CBTRUS, 2014). 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем С70 Злокачественное новообразование мозговых оболочек С71 Злокачественное новообразование головного мозга С72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы D18 Гемангиома любой локализации D32 Доброкачественное новообразование мозговых оболочек D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы D43 Новообразование неопределенного или неизвестного характера головного мозга и центральной нервной системы Кодирование первичных опухолей ЦНС по МКБ-10 следует осуществлять в соответствии с кодом МКБ в классификации. 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 1.5.1 Международная классификация (ВОЗ, 2016) Система классификации ВОЗ (по шкале злокачественности) для первичных опухолей ЦНС Диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли Диффузная астроцитома БДУ (без дополнительных уточнений) II 9400/3 C71.0–C71.9 Диффузная астроцитома с мутацией в гене IDH II 9400/3 C71.0–C71.9 Гемистоцитарная астроцитома II 9411/3 C71.0–C71.9 Диффузная астроцитома без мутаций в гене IDH II 9400/3 C71.0–C71.9 Анапластическая астроцитома БДУ III 9401/3 C71.0–C71.9 Анапластическая астроцитома с мутацией в гене IDH III 9401/3 C71.0–C71.9 Анапластическая астроцитома, без мутаций в гене IDH III 9401/3 C71.0–C71.9 Глиобластома БДУ IV 9440/3 C71.0–C71.9 Глиобластома без мутаций в гене IDH IV 9440/3 C71.0–C71.9 Глиосаркома IV 9442/3 C71.0–C71.9 Гигантоклеточная глиобластома IV 9440/3 C71.0–C71.9 Эпителиоидная глиобластома IV 9440/3 C71.0–C71.9 Глиобластома с мутацией в гене IDH IV 9445/3 C71.0–C71.9 Диффузная глиома средней линии IV 9385/3 C71.0–C71.9 Олигодендроглиома БДУ II 9450/3 C71.0–C71.9 Олигодендроглиома с мутацией в гене IDH и коделецией 1p/19q II 9450/3 C71.0–C71.9 Анапластическая олигодендроглиома БДУ III 9451/3 C71.0–C71.9 Анапластическая олигодендроглиома, с мутацией в гене IDH и коделецией 1p/19q III 9451/3 C71.0–C71.9 Олигоастроцитома II 9382/3 C71.0–C71.9 Анапластическая олигоастроцитома III 9382/3 C71.0–C71.9 Другие астроцитарные опухоли Пилоцитарная/пилоидная астроцитома I 9421/1 D33.1 D33.0 D 33.4 Пиломиксоидная астроцитома IV 9425/3 C71.0–C71.9 С72.0 Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома I 9425/3 C71.0–C71.9 Плеоморфная ксантоастроцитома II 9424/3 C71.0–C71.9 Анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома III 9424/3 C71.0–C71.9 Эпендимарные опухоли Субэпендимома I 9383/1 D33.1–D33.0–D 33.4 Миксопапиллярная эпендимома II 9394/1 D33.1 D33.0–D 33.4 Эпендимома II 9391/3 D33.1 D33.0–D 33.4 Папиллярная эпендимома 9393/3 D33.1–D33.0–D 33.4 Светлоклеточная эпендимома 9391/3 D33.1 D33.0–D 33.4 Таницитарная эпендимома 9391/3 D33.1 D33.0–D 33.4 Анапластическая эпендимома III 9392/3 C71.0–C71.9 Эпендимома с химерой RELA 9396/3 C71.0–C71.9 Другие глиомы Хордоидная глиома III желудочка II 9444/1 D33.0– Ангиоцентрическая глиома 9431/1 D33.0– Астробластома IV 9430/3 C71.0–C71.9 Опухоли сосудистого сплетения Папиллома сосудистого сплетения I 9390/0 D18.0 Атипическая папиллома сосудистого сплетения II 9390/1 D33.0– Карцинома сосудистого сплетения III 9390/3 C71.0–C71.9 Нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль I 9413/0 D33.0 Ганглиоцитома I 9492/0 D33.0 Ганглиоглиома I 9505/1 D33.0– Анапластическая ганглиоглиома III 9505/3 C71.0–C71.9 Диспластическая ганглиоцитома мозжечка (болезнь Лермитта–Дюкло) I 9493/0 D33.1 Десмопластическая астроцитома и ганглиоглиома у детей I 9412/1 D33.0 Папиллярная глионейрональная опухоль I 9509/1 D33.0 Розеткообразующая глионейрональная опухоль I 9509/1 D33.1 Диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль Не определена Нет Центральная нейроцитома II 9506/1 D33.0 Внежелудочковая нейроцитома II 9506/1 D33.0 Липонейроцитома мозжечка II 9506/1 D33.1 Параганглиома I 8693/1 D36.1 Опухоли пинеальной области Пинеоцитома I 9361/1 D33.0 Паренхиматозная опухоль шишковидной железы промежуточной дифференцировки II или III 9362/3 C71.9 Пинеобластома IV 9362/3 C71.9 Папиллярная опухоль пинеальной области II или III 9395/3 C71.9 Эмбриональные опухоли Медуллобластома БДУ IV 9470/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома классическая IV 9470/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома, десмопластическая/нодулярная IV 9471/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома выраженной нодулярностью IV 9471/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома, крупноклеточная/анапластическая IV 9474/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома с активацией сигнального каскада WNT IV 9475/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома с активацией сигнального каскада SHH и мутацией в гене TP53 IV 9476/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома с активацией сигнального каскада SHH без мутаций в гене TP53 IV 9471/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома без активации сигнальных каскадов WNT/SHH IV 9477/3 C71.0–C71.9 Медуллобластома, группа 3 IV Нет C71.0–C71.9 Медуллобластома, группа 4 IV Нет C71.0–C71.9 Эмбриональная опухоль с многослойными розетками, с повреждением гена C19MC IV 9478/3 C71.0–C71.9 Эмбриональная опухоль с многослойными розетками БДУ IV 9478/3 C71.0–C71.9 Медуллоэпителиома IV 9501/3 C71.0–C71.9 Нейробластома ЦНС IV 9500/3 C71.0–C71.9 Ганглионейробластома ЦНС IV 9490/3 C71.0–C71.9 Эмбриональная опухоль ЦНС БДУ IV 9473/3 C71.0–C71.9 Атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль IV 9508/3 C71.0–C71.9 Эмбриональная опухоль ЦНС с рабдоидными чертами ЦНС IV 9508/3 C71.0–C71.9 Опухоли черепных и спинальных нервов Шваннома I 9560/0 D36.1 Плексиформная шваннома I (эта и 2 следующие являются подтипами шванномы) 9560/0 D36.1 Клеточная шваннома I 9560/0 D36.1 Меланоцитарная шваннома I 9560/1 D36.1 Нейрофиброма I Атипичная нейрофиброма I 9540/0 D36.1 Плексиформная нейрофиброма I 9550/0 D36.1 Периневриома I–III 9571/0 D36.1 Злокачественная опухоль оболочек периферического нерва (ЗОПН) Есть и доброкачественная и злокачественная, но по ICD – злокачественная 9540/3 D36.1 С72.4 С72.5 Эпителиоидная ЗОПН IV 9540/3 D36.1 С72.4 С72.5 ЗОПН с периневральной дифференцировкой IV 9540/3 D36.1 С72.5 Менингиомы Менингиома I 9530/0 D32.0 Менинготелиальная менингиома I 9531/0 D32.0 Фиброзная менингиома I 9532/0 D32.0 Переходная менингиома I 9537/0 D32.0 Псаммоматозная менингиома I 9533/0 D32.0 Ангиоматозная менингиома I 9534/0 D32.0 Микрокистозная менингиома I 9530/0 D32.0 Секреторная менингиома I 9530/0 D32.0 Менингиома с выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией I 9530/0 D32.0 Метапластическая менингиома I 9530/0 D32.0 Хордоидная менингиома II 9538/1 D32.0 Светлоклеточная менингиома II 9538/1 D32.0 Атипическая менингиома II 9539/1 D32.0 Папиллярная менингиома III 9538/3 C70.0 С70.1 Рабдоидная менингиома III 9538/3 C70.0 С70.1 Анапластическая (злокачественная) менингиома III 9530/3 C70.0 С70.1 Мезенхимальные, неменинготелиальные опухоли Солитарная фиброзная опухоль/гемангиоперицитома Grade 1 I 8815/0 D33.1 D33.0 D 33.4 Солитарная фиброзная опухоль/гемангиоперицитома Grade 2 II 8815/1 D33.1 D33.0 D 33.4 Солитарная фиброзная опухоль/гемангиоперицитома Grade 3 III 8815/3 C71.0–C71.9 Гемангиобластома I 9161/1 D33.1 D33.0–33.4 Гемангиома I 9120/0 D18.0 Эпителиоидная гемангиоэндотелиома 9133/3 Ангиосаркома IV 9120/3 C71.0–C71.9 Саркома Капоши IV 9140/3 C71.0–C71.9 Саркома Юинга/простые нейроэктодермальные опухоли IV 9364/3 C71.0–C71.9 Липома I 8850/0 D33.1 D33.0 D33.4 Ангиолипома I 8861/0 D33.1 D33.0 D33.4 Гибернома I 8880/0 D33.1 D33.0 D33.4 Липосаркома IV 8850/3 C71.0–C71.9 Фиброматоз десмоидного типа Неизвестно 8821/1 D33.1 D33.4 Миофибробластома I 8825/0 D33.1 D33.0 D33.4 Воспалительная миофибробластическая опухоль Неизвестно 8825/1 D33.1 D33.0 D33.4 Доброкачественная фиброзная гистиоцитома I 8830/0 D33.1 D33.0 D33.4 Фибросаркома IV 8810/3 C71.0–C71.9 Недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома IV 8802/3 C71.0–C71.9 С72.0 Лейомиома I 8890/0 D33.1 D33.0 D33.4 Лейомиосаркома IV 8890/3 C71.0–C71.9 С72.0 Рабдомиома I 8900/0 D33.1 D33.0 D33.4 Рабдомиосаркома IV 8900/3 C71.0–C71.9 С72.0 Хондрома I 9220/0 D33.1 D33.0 D33.4 Хондросаркома IV 9220/3 C71.0–C71.9 С72.0 Остеома I 9180/0 D33.1 D33.0 D33.4 Остеохондрома I 9210/0 D33.1 D33.0 D33.4 Остеосаркома IV 9180/3 C71.0–C71.9 С72.0 Меланоцитарные опухоли Оболочечный меланоцитоз I 8728/0 D32.0 D31.1 Оболочечная меланоцитома II 8728/1 D32.0 D31.1 Оболочечная меланома IV 8720/3 C70.0 C70.1 Оболочечный меланоматоз IV 8728/3 C70.0 C70.1 Лимфомы Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома ЦНС IV 9680/3 C71.0–C71.9 С72.0 Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома при СПИДе IV Нет C71.0–C71.9 С72.0 EBV-позитивная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, БДУ IV Нет C71.0–C71.9 С72.0 Лимфоматоидный грануломатоз II 9766/1 D32.0 D31.1 Внутрисосудистая крупноклеточная B-клеточная лимфома IV 9712/3 C71.0–C71.9 С72.0 B-клеточные лимфомы ЦНС низкой степени злокачественности Нет Нет D43.0 Т-клеточные и NK/T-клеточные лимфомы ЦНС IV Нет C71.0–C71.9 С72.0 Анапластическая крупноклеточная, ALK-позитивная лимфома IV 9714/3 C71.0–C71.9 С72.0 Анапластическая крупноклеточная, ALK-негативная лимфома IV 9702/3 C71.0–C71.9 С72.0 MALT-лимфома твердой мозговой оболочки IV 9699/3 C71.0–C71.9 С72.0 Гистиоцитарные опухоли Гистиоцитоз из клеток Лангерганса IV 9751/3 C71.0–C71.9 Болезнь Эрдгейма–Честера II 9750/1 D33.1–D33.0–D 33.4 Болезнь Розаи–Дорфмана Нет Нет Ювенильная ксантогранулома Нет Нет Гистиоцитарная саркома IV 9755/3 C71.0–C71.9 Герминогенные опухоли Герминома IV 9064/3 C71.0–C71.9 Эмбриональный рак IV 9070/3 C71.0–C71.9 Опухоль желточного мешка IV 9071/3 C71.0–C71.9 Хорионкарцинома IV 9100/3 C71.0–C71.9 Тератома II 9080/1 D33.0 Зрелая тератома I 9080/0 D33.0 Незрелая тератома IV 9080/3 C71.0–C71.9 Тератома со злокачественной трансформацией IV 9084/3 C71.0–C71.9 Смешанная герминогенная опухоль IV 9085/3 C71.0–C71.9 Опухоли области турецкого седла Краниофарингиома 9350/1 D35.3 Адамантиномоподобная краниофарингиома II 9351/1 D35.3 Папиллярная краниофарингиома II 9352/1 D35.3 Гранулоклеточная опухоль области турецкого седла I 9582/0 D33.0 Питуицитома II 9432/1 D33.0 Веретеноклеточная онкоцитома I 8290/0 D33.0 1.5.2 Стадирование Первичные опухоли ЦНС – разнородная группа опухолей, включающая глиомы, менингиомы, невриномы, аденомы гипофиза, первичную лимфому ЦНС, первичные герминогенные опухоли ЦНС, опухоли паренхимы пинеальной железы, медуллобластому и др. Классификация TNM не применяется при первичных опухолях ЦНС. Определяющим как в тактике лечения, так и в прогнозе заболевания является морфологический (гистологический) диагноз. Для первичных опухолей ЦНС одним из наиболее важных классификационных признаков является морфологический диагноз, в частности степень злокачественности опухоли (Grade I–IV в соответствии с классификацией ВОЗ, 2016) [2]. Для опухолей ЦНС с частым метастазированием (как правило, только в пределах ЦНС) используют классификацию Chang (для медуллобластомы, пинеобластомы) (табл. 1). Таблица 1. Классификация медуллобластом по классификации Chang Обозначение Характеристика T1 Опухоль менее 3 см в диаметре, располагается в пределах червя мозжечка и крыши IV желудочка Т2 Опухоль более 3 см в диаметре, прорастает в соседние структуры или частично заполняет IV желудочек головного мозга Т3А Опухоль более 3 см в диаметре с прорастанием либо в область водопровода мозга, либо в отверстия Люшка и Мажанди, что вызывает развитие гидроцефалии Т3В Опухоль более 3 см в диаметре с прорастанием в ствол мозга Т4 Опухоль более 3 см в диаметре, которая вызывает гидроцефалию за cчет перекрытия путей оттока ликвора (либо водопровода мозга, либо отверстий Люшка и Мажанди) и прорастает в ствол мозга М0 Нет метастазирования М1 В ликворе при проведении микроскопических исследований определяются опухолевые клетки М2 Метастазы в пределах субарахноидального пространства III и IV желудочков М3 Метастазы в субарахноидальном пространстве спинного мозга М4 Метастазы за пределы ЦНС 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Клиническая картина первичных опухолей ЦНС разнородна, определяется как природой опухоли, так и ее расположением, распространенностью. Ведущим в оценке клинической симптоматики пациентов с опухолями ЦНС является неврологический осмотр. Общемозговая симптоматика: головные боли; гипертензионно-гидроцефальный синдром. Очаговая неврологическая симптоматика: симптомы выпадения/снижения функции – нарушение движений, нарушения функций черепно-мозговых нервов, нарушение чувствительности, психические нарушения, речевые нарушения речи и письма, нарушения памяти и т. д.; судорожный синдром. Эндокринные нарушения (главным образом у пациентов с опухолями гипофиза, краниофарингиомой, первичными герминативно-клеточными опухолями ЦНС и т.д.) [3]. По течению развитие опухолей ЦНС можно разделить на симптоматическое и бессимптомное (когда в течение длительного времени не выявляется никаких проявлений болезни). Симптомы заболевания могут проявиться остро в виде эпилептиформного синдрома, или окклюзионно-гидроцефального приступа, или в результате кровоизлияния в опухоль [4]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Дифференциальную диагностику следует проводить с неопухолевыми заболеваниями, например, с кровоизлиянием на фоне артериальной или артериовенозной мальформации, псевдотуморозной формой демиелинизирующих процессов, воспалительными процессами (абсцесс головного мозга, токсоплазмоз и др.). Кроме этого, следует дифференцировать первичные и метастатические опухоли ЦНС. Современные возможности МРТ позволяют с высокой степенью достоверности проводить как дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, так и уточнить природу первичной опухоли ЦНС. Стандартом диагностического обследования пациентов с первичными опухолями ЦНС является выполнение МРТ головного мозга с контрастным усилением в режимах Т1 без контрастирования, Т2, Т2 FLAIR, Т1 с контрастированием либо в 3 проекциях, либо тонкими срезами в аксиальной проекции (в режиме SPGR). Эти методики несут максимальную диагностическую информацию о локализации, размерах, структуре опухоли, взаимоотношении ее с важными анатомическими областями головного мозга, магистральными сосудами. Основным критерием для постановки диагноза опухоли ЦНС является заключение гистологического исследования Гистологические признаки зависят от происхождения опухоли (астроцитарные, эпендимальные, эмбриональные, пинеальные, опухоли оболочек головного мозга). Преимущественно признаками опухолей высокой степени злокачественности являются клеточная атипия и их полиморфизм, малое количество цитоплазмы, выраженная митотическая активность, тесное расположение клеточных элементов, пролиферация эндотелия сосудов, зоны кровоизлияния и некрозов, изменения межклеточного матрикса. Микроскопическая картина медуллобластом во многом зависит от гистологического варианта опухоли и обусловлена низкой степенью дифференцировки клеточных элементов и высокой митотической активностью, присущей другим эмбриональным опухолям. В виду этого большое значение имеет иммунофенотипирование или геномное профилирование исследуемого патоморфологического материала с целью дифференциальной диагностки. В ряде случаев, при локализации опухолевого процесса в функционально важных зонах, тяжелом соматическом состоянии пациента, выраженной васкуляризации, гистологическая верификация может быть сопряжена с высоким риском инвалидизации или летального исхода. В этих ситуациях возможна постановка диагноза на основании клинико-рентгенологических данных. Клиническая картина первичных опухолей ЦНС разнородна, формируется как природой опухоли, так и её расположением, распространенностью. Ведущим в оценке клинической симптоматики пациентов с опухолями ЦНС выступает неврологический осмотр. Отмечаются как общемозговые симптомы, обусловленные нарастанием внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота, отек зрительных дисков, нарушения ряда психических, мнестических, когнитивных функций), так и местные симптомы (очаговая неврологическая симптоматика – парезы, параличи, нарушения всех видов чувствительности, выпадения функций анализаторов, эпилептические припадки, эндокринные нарушения). При МРТ исследовании основным признаком опухолевого роста явлется масс-эффект, приводящий к смещению и сдавливанию внутримозговых структур, нарушению ликвородинамики. Также по данным МРТ возможно оценить характер роста опухоли, структуру опухоли, наличие зон обызвествления, кровоизлияний, некроза, степень контрастного усиления. Ряд образований ЦНС, например, невриномы, менингиомы, имеют типичные клинические и нейровизуализационные характеристики, которые позволяют установить диагноз без проведения биопсии. Для опухолей, при которых вероятна диссеминация по оболочкам головного и спинного мозга (медуллобластома, пинеобластома, первичные герминогенные опухоли ЦНС, все опухоли спинного мозга), обязательно выполнение МРТ всего длинника спинного мозга с контрастированием и без него в сагиттальной, фронтальной проекциях и дополнительно в аксиальной проекции в зоне выявленных опухолевых очагов. Магнитно-резонансная семиотика первичных опухолей ЦНС весьма вариабельна и позволяет как дифференцировать опухолевые и неопухолевые процессы, так и предположить тот или иной гистологический диагноз. В дополнение к данным стандартным методикам обследования. По показаниям могут быть выполнены компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением и без него, КТ-ангиография и/или МР-ангиография, МР-трактография, функциональная МРТ (фМРТ) с определением двигательных зон и/или речевых корковых центров, КТ-перфузия и/или МР-перфузия. Также важным дополнительным методом обследования является позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ), головного мозга с аминокислотами (метионин, тирозин, холин и др.). В случаях, когда МРТ не может быть выполнена (например, при наличии кардиостимуляторов или ферромагнитных имплантов), рекомендовано проведение КТ с контрастным усилением и без него [5]. Диагноз формулируется в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей ЦНС от 2007 г. или 2016 г. и включает название опухоли с указанием степени злокачественности. Формулировка диагноза и составление плана лечебных мероприятий Диагноз должен быть интегративным (стандарт), включающим: гистологическое строение; степень злокачественности согласно классификации ВОЗ опухолей ЦНС; молекулярную информацию (например, для глиом: IDH-1,2 коделеция 1p/19q, мутации TERT и ARTX или «опухоль БДУ», или «неклассифицируемая опухоль»); указание локализации и распространения опухолевого процесса; указание ранее проведенных лечебных мероприятий. Составление плана лечебных мероприятий осуществляется консилиумом с участием нейрохирургов, врачей рентгенодиагностики и при необходимости с привлечением специалистов смежных специальностей (неврологов, врачей-радиотерапевтов, онкологов, офтальмологов и др.). Основанием для конкретизации плана лечебных мероприятий является необходимое сочетание верифицированных данных (рекомендация): рентгенодиагностические данные по критериям локализации и гистологической структуры [5]; возраст пациента; общесоматический статус; наличие сопутствующих заболеваний; избирательная гипо- и гиперчувствительность к фармакологическим препаратам. 2.1 Жалобы и анамнез Пациентам с опухолями ЦНС рекомендованы сбор анамнеза, оценка неврологического и соматического статуса, а также функционального статуса по шкале Карновского (Приложение Г. Шкала оценки тяжести состояния пациента) [3]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 2.2 Физикальное обследование Пациентам с опухолями ЦНС рекомендованы тщательный физикальный осмотр, включающий оценку неврологического статуса и интеллектуально-мнестических нарушений [3,4]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 2.3 Лабораторные диагностические исследования Пациентам с опухолями ЦНС рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови, для выявления отклонений цитологических показателей крови и их дальнейшей коррекции. [4, 6, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам с опухолями ЦНС рекомендуется выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический (мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа), с целью выявления отклонений биохимических показателей крови. [4, 6, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам с опухолями ЦНС рекомендуется выполнить анализ свертывающей системы крови с целью выявления нарушений свертывающей функции крови путем оценки показателей системы гемостаза [4, 6, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) При подозрении на опухоль пинеальной области пациентам рекомендовано выполнение анализа крови на опухолевые маркеры – исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови, уровня хорионического гонадотропина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови [7, 8, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Для уточнения прогноза, пациентам при анапластической астроцитоме и глиобластоме дополнительно рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах IDH1 и IDH2 в биопсийном (операционном) материале , определение метилирования гена MGMT в биопсийном (операционном) материале, при олигодендроглиоме (Grade II–III) и олигоастроцитоме (Grade II–III) – молекулярно-генетическое исследование транслокации 1p/19q в биопсийном (операционном) материале [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Поскольку негерминогенные герминативно-клеточные опухоли ЦНС характеризуются повышением в плазме крови опухолевых маркеров (АФП (альфа-фетопротеин) и/или β-ХГЧ (бета-хорионический гонадотропин человеческий)), при подозрении на данные опухоли, пациентам рекомендовано выполнение анализов крови на данные маркеры с целью дифференциальной диагностики опухолей [8]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Для уточнения прогноза при медуллобластомах у детей рекомендовано определение молекулярно-генетических подтипов опухоли (WNT, SHH, Group 3 (C) и Group 4 (D)) [7, 9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 2.4 Инструментальные диагностические исследования Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение МРТ головного и/или спинного мозга для оценки объема поражения тканей [5, 7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проводить МРТ головного мозга в 3 проекциях в стандартных режимах (Т1, Т2, FLAIR, Т1 + контраст) для оценки состояния тканей мозга [5, 7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам старше 18 лет с опухолями ЦНС рекомендовано проведение ультразвукового исследования вен нижних конечностей, с целью оценки их проходимости и наличия тромбозов [6, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ двигательных зон, речевых зон) и магнитно-резонансных исследований (МР) - МР-трактографии, МР-ангиографии, протонной МР-спектроскопии, МР-перфузии головного мозга [7, 10]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) При подозрении на опухоль с риском диссеминации по оболочкам головного и спинного мозга (медуллобластома, пинеобластома, первичные герминативно-клеточные опухоли ЦНС и др.), пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано выполнить МРТ всего спинного мозга с контрастированием [5, 7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией головного мозга (ПЭТ головного мозга с аминокислотами (метионином, тирозином) в целях оценки метаболической активности опухоли и повторно в процессе лечения и наблюдения для оценки динамики метаболической активности [5, 7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение КТ головного мозга в дополнение к МРТ в случаях костных опухолей в целях лучшей визуализации костных структур [3, 5, 7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: при показаниях рекомендовано проведение КТ-перфузии, КТ-ангиографии. Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение электроэнцефалографии с целью оценки электрофизиологического состояния коры головного мозга [3]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение биопсии опухоли (СТБ опухоли головного мозга, открытая биопсия опухоли головного мозга) с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов в случаях, когда хирургическое удаление невозможно или нецелесообразно, а также при подозрении на первичную лимфому ЦНС [11]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано проведение рентгенографии органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, с целью подготовки к оперативному вмешательству [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 2.5 Иные диагностические исследования Пациентам с опухолями ЦНС настоятельно рекомендована морфологическая и иммуногистохимическая верификация опухоли для подтверждения диагноза [7, 8, 11]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендован пересмотр гистологических препаратов в условиях патоморфологического отделения онкологического учреждения (при выполнении биопсии в условиях онкодиспансера или онкологического отделения многопрофильной больницы) с целью уточнения морфологического диагноза [7, 12]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендована консультация врача-онколога (центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) для определения тактики лечения и дальнейшей маршрутизации пациента [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендована консультация врача-нейрохирурга (в специализированном, хорошо оснащенном нейрохирургическом центре или отделении с опытом лечения нейроонкологических пациентов) с целью определения тактики лечения и оценки возможности проведения хирургического лечения [12]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендуется проведение консилиума с участием врача-онколога, врача-нейрохирурга, врача-рентгенолога и врача-радиотерапевта в целях определения тактики лечения[6, 12]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При подозрении на опухоль пинеальной области пациентам рекомендована консультация врача – эндокринолога с целью определения и коррекции возможных эндокринологических нарушений, опосредованных опухолевым процессом [12]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями ЦНС рекомендован осмотр врачом-офтальмологом на предмет глазодвигательных, зрительных нарушений, а также для оценки признаков внутричерепной гипертензии на глазном дне [6, 12]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" В целях обеспечения комплексного подхода к лечению пациентов со злокачественными глиомами необходимо формирование «нейроонкологической команды» с участием врачей-нейрохирургов, врачей-радиотерапевтов, врачей-онкологов, при необходимости привлечение врачей смежных специальностей. Стандартными лечебными процедурами у пациентов с первичными опухолями ЦНС в настоящее время являются хирургия, радиотерапия, противоопухолевая лекарственная терапия. В процессе лечения регулярно должен проводиться контроль его эффективности: МРТ с контрастным усилением и без него в 3 проекциях и в стандартных режимах (Т1, Т2, FLAIR, Т1 + контраст) [12]. Частота выполнения зависит от гистологического диагноза и этапа лечения (см. Приложение Б). Оценка динамики опухоли проводится согласно критериям RANO (см. Приложение Б). 3.1 Хирургическое лечение Хирургическое удаление производится для максимально возможного уменьшения объема опухоли в целях разрешения внутричерепной гипертензии, уменьшения неврологического дефицита и получения достаточного количества морфологического материала. Для хирургического лечения или биопсии пациент должен быть помещен в специализированное нейрохирургическое учреждение с опытом проведения нейроонкологических операций. Обязательным условием хирургии опухолей ЦНС является применение хирургического микроскопа, микрохирургической техники. Хирургический доступ осуществляется путем костно-пластической трепанации в проекции планируемого хирургического вмешательства. При операциях в анатомической близости от моторных зон коры или моторных путей, а также в области проекции ядер черепно-мозговых нервов и по ходу черепно-мозговых нервов пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано использование интраоперационного электрофизиологического мониторинга [10]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам рекомендовано проведение хирургического лечения в течение 14 дней с момента постановки диагноза, в виду возможного нарастания неврологической симптоматики, приводящему к угрожающему жизни состоянию [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Для повышения радикальности нейрохирургического вмешательства пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано использование нейронавигационных систем, а также интраоперационной флуоресцентной навигации с применением 5-аминолевуленовой кислоты (5-АЛА) [10, 13, 14, 15]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). В послеоперационном периоде после удаления опухоли пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано выполнение КТ с контрастированием или без него и/или МРТ с контрастным усилением или без него в течение 24–72 ч [7, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При глиоматозе головного мозга пациентам рекомендована верификация диагноза путем СТБ, так как от гистологического диагноза может зависеть выбор лечебной тактики (например, при олигодендроглиальных опухолях обычно показано определение коделеции 1p/19q, при ее выявлении – назначение химиотерапии (ХТ) на основе нитрозопроизводных) [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: в зависимости от клинической ситуации, данных нейровизуализации, морфологического исследования, иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров и мнения специалистов могут рассматриваться 3 подхода: наблюдение (если у пациента нет клинических симптомов заболевания), химиотерапия (ХТ) (ломустин**, прокарбазин**, винкристин**/ломустин**/темозоломид**) и лучевая терапия (ЛТ) головного мозга. В отдельных клинических ситуациях противоопухолевая лекарственная терапия и/или ЛТ могут планироваться на основании данных нейровизуализации и клинической картины по решению консилиума с участием врачей-нейрохирургов, врачей-онкологов, врачей-радиотерапевтов, врачей-рентгенологов и при необходимости с привлечением специалистов смежных специальностей (врачей-неврологов, врачей-радиотерапевтов, врачей-онкологов, врачей-офтальмологов и др.) [6, 7, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При узловых формах опухолей ствола мозга, экзофитном характере роста, МР-признаках полной или частичной ограниченности от структур ствола (например, при пилоидной астроцитоме) рекомендовано удаление опухоли (или открытая биопсия) [7, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При диффузном характере роста опухолей ствола (например, при диффузной глиоме моста – «диффузной понтинной глиоме») рекомендовано использование ЛТ и противоопухолевой лекарственной терапии без обязательной верификации [7, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При глиомах четверохолмной пластинки после разрешения гидроцефалии пациентам рекомендовано регулярное клиническое и МРТ-наблюдение (в случае прогрессирования опухоли рассматривается вопрос об удалении с последующей ЛТ) [7, 16]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При эпендимоме пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано хирургическое удаление опухоли с максимальной резекцией опухоли [9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: Химиотерапия (ХТ) может использоваться в случаях рецидива эпендимомы (см. рис. 5). Режимы ХТ при эпендимомах указаны в разделе 3.3. При установлении гистологического диагноза эпендимомы или анапластической эпендимомы пациентам рекомендовано проведение МРТ головного и спинного мозга с контрастированием (в целях определения радикальности операции и выявления возможных спинальных метастазов) и исследование спинномозговой жидкости на опухолевые клетки [9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Как метод выбора в установлении диагноза лимфомы ЦНС пациентам рекомендована стереотаксическая биопсия (СТБ) [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При выявлении клинически значимого повышения одного или обоих маркеров (β-ХГЧ – от 5 норм, АФП – более 2 норм) лечение пациента с первичной герминогенной (герминативно-клеточной) опухолью ЦНС рекомендовано начинать без гистологической верификации опухоли с ХТ [17]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). При первичной (чистой) герминоме ЦНС пациентам рекомендовано проведение ХТ в режиме цисплатин** + этопозид** (см. раздел 3.3) с последующим облучением желудочковой системы головного мозга с суммарной очаговой дозой (СОД) 24 Гр (при отсутствии данных о наличии метастазирования по оболочкам спинного мозга) [17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При поражении хиазмально-селярной области при первичной (чистой) герминоме ЦНС пациентам рекомендован динамический контроль на всех этапах лечения уровня гормонов гипофиза с участием врача-эндокринолога [17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При неполном удалении/биопсии глиомы Grade II или при наличии более 1 фактора риска пациентам показано назначение ЛТ и/или ХТ (см. рис. 1) [7, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При субэпендимарной гигантоклеточной астроцитоме пациентам рекомендовано тотальное удаление опухоли [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с субэпиндимарной гигантоклеточной астроцитомой с диффузным поражением рекомендовано лечение эверолимусом** [18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с пилоидной астроцитомой рекомендовано хирургическое удаление (при условии операбельности опухоли) с выполнением МРТ в послеоперационном периоде для оценки радикальности операции [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: в случае радикального удаления опухоли пациенту показано наблюдение; в случае остаточной опухоли – ЛТ. Пациентам детского возраста с глиомами хиазмы при наличии узловой формы и признаках прогрессии опухоли показано хирургическое лечение в целях уменьшения объема опухоли [19, 20]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Если же радикальная операция невыполнима или после операции есть остаточная опухоль, адъювантным методом лечения является ЛТ, объем которой определяется выявленной распространенностью опухоли (см. рис. 2) [9,18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.2 Методы выбора проведения ХТ У детей старше 3 лет при отсутствии признаков нейрофиброматоза I типа и неэффективности ХТ рекомендуется проведение конформной ЛТ [19]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При наличии диффузной формы опухоли у детей и взрослых и наличии нейрофиброматоза I типа рекомендуется проведение ХТ на основе данных нейровизуализации и клинической картины без гистологического подтверждения диагноза [19]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с глиобластомой режимом выбора послеоперационного лечения является режим химиолучевой терапии с темозоломидом** (см. рис. 1): химиолучевая терапия с ежедневным приемом темозоломида** (75 мг/м 2 ) (в течение всего курса ЛТ – 30 фракций по 2 Гр на фракцию), с последующими 6–12 курсами темозоломида** 150–200 мг/м2 5/23 (см. раздел 3.3)) [21, 22, 23]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Пациентам с анапластической астроцитомой рекомендованы либо ЛТ с последующими курсами противоопухолевой лекарственной терапии в режиме PCV или в виде монотерапии (ломустин**, темозоломид**), либо режим химиолучевой терапии с темозоломидом** (см. раздел 3.3) [18, 22, 23, 24]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При наличии коделеции 1p/19q (+/– мутация IDH-1,2) у пациентов с анапластической олигоастроцитомой и анапластической олигодендроглиомой в послеоперационном периоде рекомендованы как ЛТ, так и ХТ (PCV или монотерапия темозоломидом** 5/23) [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: в случае полного ответа на ХТ у пациентов с такими опухолями ЛТ может быть отложена в качестве резерва лечения при рецидиве (см. рис. 3). Пациентам старше 60 лет и/или с индексом Карновского 60 % (Приложение Г. Шкала оценки тяжести состояния пациента) и ниже с глиомой высокой степени злокачественности (Grade III–IV) ЛТ может проводиться в режиме гипофракционирования (10 фракций до СОД 34 Гр, 15 фракций до СОД 40 Гр, 15 фракций до СОД 45 Гр, 20 фракций до СОД 50 Гр) или назначается монотерапия темозоломидом** 5/23 [7, 42, 43, 44]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарий: назначение ЛТ и/или противоопухолевой лекарственной терапии пациентам с низким индексом Карновского и/или с признаками внутричерепной гипертензии, большой распространенностью опухоли решается индивидуально. Рекомендовано обсуждение пациентов с рецидивом глиомы онкологическим консилиумом (мультидисциплинарной командой) для выбора метода лечения (показания к хирургии/ЛТ/противоопухолевой лекарственной терапии) с участием врача-нейрохирурга, врача-онколога, врача-радиотерапевта, врача-рентгенолога и врачей других необходимых смежных специальностей [6, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: методами лечения пациентов с рецидивами глиом являются повторная хирургия, системная противоопухолевая лекарственная терапия, повторное облучение и паллиативная терапия (см. рис. 1). При небольших локальных рецидивах возможно применение радиохирургии или гипофракционированной ЛТ. В качестве противоопухолевой лекарственной терапии у пациента с рецидивами глиобластомы после 1-й линии лечения (химиолучевая терапия с темозоломидом**) рекомендовано назначение схем с включением бевацизумаба** (см. раздел 3.3) [18, 24, 25, 26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2) В качестве противоопухолевой лекарственной терапии у пациента с рецидивами анапластических астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей Grade III рекомендовано назначение темозоломида** (если ранее не использовался или если использовался, но был достаточно длительный (не менее 6 мес) контроль болезни без лечения) (см. рис. 2, 3) [18, 23, 24]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: нитрозопроизводные могут также быть предложены, если они раньше не использовались. При олигодендроглиальных и анапластических астроцитарных опухолей стратегия зависит от использованной ранее схемы лечения. В случае применения радиотерапии назначается ХТ в режиме PCV; если использовались радиотерапия и ХТ PCV, то предпочтение отдается ХТ темозоломидом**. В случае первичного лечения только ХТ PCV возможно проведение радиотерапии. При плеоморфной ксантоастроцитоме рекомендовано удаление опухоли без проведения адъювантной терапии [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При первичной лимфоме ЦНС удаление опухоли в целях верификации диагноза рекомендовано в случаях локализации опухоли в опасных для выполнения СТБ областях мозга (например, мостомозжечковый угол, IV желудочек, небольшая опухоль в проекции III желудочка и др.) или для разрешения угрожающих жизни состояний, обусловленных большим объемом опухоли [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение пациента с первичной лимфомой ЦНС рекомендовано осуществлять под руководством врача-онколога или врача-гематолога (см. рис. 6–7) [7, 27, 28]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). У детей с медуллобластомами рекомендована максимально возможная безопасная резекция опухоли. Тотальное удаление опухоли исключено, если опухоль инфильтрирует ствол головного мозга [9, 19, 29]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). У пациентов с опухолями ЦНС при наличии гидроцефалии, но без признаков окклюзионного синдрома шунтирующие операции до удаления опухоли не рекомендованы . При сохранении признаков повышения внутричерепного давления после удаления опухоли рекомендована вентрикулоперитонеостомия [9, 19, 20, 29]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Основным принципом послеоперационного ведения пациента является стратификация пациентов на группы риска. К группе стандартного риска относятся пациенты с тотально и субтотально удаленной опухолью (<1,5 см²), отсутствием опухолевых клеток в ликворе, отсутствием метастазов (М0). К группе высокого риска относятся пациенты с наличием остаточной опухоли >1,5 см² в максимальном сечении по данным МРТ и/или наличием опухолевых клеток в ликворе, и/или наличием метастазов в ЦНС, и/или метастазов вне ЦНС (М1–М4), пациенты с крупноклеточной или анапластической медуллобластомой, а также дети в возрасте младше 4 лет [9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.3 Лучевая терапия Дистанционные методы лучевого лечения, или ЛТ, являются основным компонентом лечения большинства пациентов с опухолями ЦНС. Лучевое лечение используется как самостоятельный метод терапии либо после хирургического удаления/биопсии опухоли, при возникновении рецидива/продолженного роста опухоли. ЛТ может проводиться как на область опухоли (на остаточную опухоль или на ложе опухоли), так и на пути возможного метастазирования (например, краниоспинальное облучение (КСО) в лечении медуллобластомы), а также в качестве буст-терапии (дополнительное облучение опухоли/ложа опухоли). Оптимальной методикой ЛТ является применение конформных техник облучения, которое позволяет осуществить максимально безопасное подведение дозы на область опухоли с минимально возможной лучевой нагрузкой на здоровые ткани с учетом толерантности прилегающих структур. При планировании облучения пациентов с опухолями ЦНС проводят разметку с помощью мультиспиральной КТ, при возможности формируют индивидуальное фиксирующее устройство – термопластическую маску. Пациентам с крупными и/или диффузно растущими опухолями различной гистологической природы (в основном глиомы Grade I–IV, менингиомы, невриномы и др.), а также при проведении облучения путей возможного метастазирования опухоли (медуллобластомы, герминомы, анапластические эпендимомы и др.) рекомендован режим гипофракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 3 Гр, который возможно применять в медицинских учреждениях с опытом использования данной методики ЛТ [7, 30]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с небольшими опухолями (до 3 см в максимальном измерении), имеющими четкие границы, которые располагаются вне критических структур (глиомы (пилоидные астроцитомы, эпендимомы), менингиомы, невриномы, параганглиомы, аденомы гипофиза, параганглиомы, краниофарингиомы и др.) возможно проведение радиохирургического лечения – одномоментное подведение высокой дозы с использованием стереотаксической техники [11,12]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам при лечении злокачественных опухолей (Grade III–IV) рекомендовано начинать ЛТ в сроки до 6 нед. после операции, в ряде случаев комбинируя ее с противоопухолевой лекарственной терапией [18, 21] (см. раздел 3.3). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При планировании ЛТ для уточнения границ остаточной опухоли пациентам рекомендовано использовать данные МРТ с контрастированием, а также при необходимости ПЭТ/КТ головного мозга с аминокислотами (метионин, тирозин, холин и др.). Объем видимой опухоли (GTV) и клинический объем опухоли (CTV) определяются видом и степенью злокачественности опухоли. Отступ на планируемый объем опухоли (PTV) определяется в соответствии с характеристиками аппарата, системы фиксации и навигации [31]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При первом контроле (в течение 1 мес) после ЛТ глиомы, можно наблюдать феномен псевдопрогрессии: увеличение контрастируемой части опухоли при отсутствии нарастания неврологической симптоматики и стабильных дозах кортикостероидов. В таком случае рекомендован МРТ-контроль через 1–3 мес. (суммарно 2–3 мес. после завершения ЛТ) в целях окончательной оценки динамики болезни [18, 32]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Для лучшей дифференциации послеоперационных изменений, более точного определения ложа удаленной опухоли в ряде случае при определении мишени целесообразно использовать дооперационные снимки [32]. В зависимости от локализации, объема опухоли, вовлеченности критических структур, предшествующих курсов ЛТ возможно уменьшение отступов и дозы облучения для снижения риска лучевых реакций и развития неврологического дефицита [33]. При рецидивирующем течении, агрессивном поведении опухоли возможна эскалация дозы относительно рекомендованных величин [33]. После проведения ЛТ возможно возникновение отдаленных постлучевых реакций и повреждений головного мозга, в том числе развитие лучевого некроза. Для дифференциации постлучевых осложнений и рецидива опухоли целесообразно использование дополнительного к МРТ с контрастированием ПЭТ/КТ головного мозга с аминокислотами (метионин, тирозин, холин и др.), МР-спектроскопии, КТ-перфузии и др. Для лечения клинически значимых постлучевых осложнений возможно применение стероидной терапии и/или назначение бевацизумаба** [7, 26]. Лечение эпендимом Пациентам старше 1,5 лет при анапластической эпендимоме рекомендуется проведение адъювантной ЛТ с Разовой очаговой дозой (РОД) 1,8–2,0 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 59,4 Гр (со снижением СОД до 54 Гр в области ствола, хиазмы, спинного мозга). При локальном облучении в CTV (Clinical Tumor Volume) включается остаточная опухоль или послеоперационная полость + 10 мм [33]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам старше 1,5 лет после неполной резекции при эпендимоме G 2 рекомендуется проведение адъювантной ЛТ с РОД 1,8–2,0 Гр, СОД 59,4 Гр. При локальном облучении в CTV включается остаточная опухоль с отступом до 10 мм [33]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с подтвержденным метастазированием в пределах ЦНС рекомендуется проведение краниоспинального облучения (КСО) [7, 9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с эпендимомой рекомендуется проведение КСО с СОД 36 Гр с РОД 1,8 Гр. При выявлении опухоли в спинном мозге рекомендуется проведение буст-терапии до 45–59,4 Гр [7, 9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Не рекомендуется проведение ЛТ у пациентов младше 1,5 года [9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При эпендимоме с локализацией в спинном мозге и неполной резекцией опухоли ЛТ проводится до СОД 45 Гр. Возможен буст до СОД 50,4–59,4 Гр [7, 9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Лечение гермином (герминативно-клеточных опухолей) и негерминомных герминативно-клеточных опухолей Лечение локализованных чистых гермином При лечении чистых гермином рекомендуется облучение желудочковой системы [8]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при отсутствии возможности 3D-конформного облучения показано облучение всего головного мозга. После полихимиотерапии на основе препаратов платины для контроля заболевания рекомендуется облучение желудочковой системы в дозе 21,6–25,5 Гр с облучением ложа опухоли в дозе 30–40 Гр (при наличии остаточной опухоли) [8]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). GTV (Gross Tumor Volume) = область желудочковой системы + ложе опухоли CTV = GTV + 5 мм РОД = 1,8–2,0 Гр, СОД = 24 Гр Лечение диссеминированных чистых гермином При соответствующей лечебной стратегии контроль за заболеванием и прогноз для мультифокальных чистых гермином ЦНС такой же, как и при очаговых формах заболевания [17]. В качестве стандартного подхода к лечению диссеминированных чистых гермином рекомендуется применение КСО с РОД 1,6–1,8 Гр до СОД 24–36 Гр с бустом на область остаточной опухоли и метастазов (если они визуализируются по данным МРТ с контрастным усилением после завершения курса КСО) до СОД 40–50 Гр [17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение бифокальных чистых гермином При наличии бифокальных гермином без признаков диссеминации (могут считаться локализованными опухолями) рекомендуется полихимиотерапия с облучением желудочковой системы с РОД 1,8–2,0 Гр, СОД 24 Гр с локальным бустом или без него до СОД 40 Гр [17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение рецидивов чистых гермином Пациентам с рецидивами чистых гермином рекомендуется применение хирургических методов лечения, локального облучения или облучения всей ЦНС и полихимиотерапию включая высокодозную ХТ с аутологичной пересадкой гематопоэтических стволовых клеток [17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение негерминогенных герминативно-клеточных опухолей ЦНС Пациентам с негерминогенными герминативно-клеточными опухолями ЦНС рекомендуется применение полихимиотерапии на основе препаратов платины, ЛТ (КСО 24–35 Гр, локально 40–56 Гр), а также резекция остаточной опухоли [17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение зрелых тератом В качестве основного метода лечения зрелых тератом рекомендуется рассматривать максимально возможное удаление опухоли [7, 21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при тотальном удалении адъювантное лечение не требуется. При частичном удалении применяются стереотаксические методики ЛТ и радиохирургия. Лечение глиом Grade I– II При глиомах низкой степени злокачественности рекомендуется проведение лучевой терапии с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 50,4–54 Гр. [7, 21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). В объем облучения рекомендуется включать остаточную опухоль и/или ложе опухоли (для определения объемов облучения рекомендовано использование следующих режимов МРТ: Т1 c контрастным усилением, Т2/FLAIR). В СТV входит GTV + 0,5 см [7, 21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение глиом Grade III– IV В GTV рекомендуется включать остаточную опухоль и/или ложе опухоли. СTV = GTV + 1,5–2,0 см (рекомендовано использование следующих режимов МРТ: Т1 c контрастным усилением, Т2/FLAIR) [30]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется проводить облучение с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 59,4 Гр. [30]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: на дозе 46 Гр при РОД 2 Гр и 50,4 Гр при РОД 1,8 Гр возможно сокращения объема облучения (буст) На фоне ЛТ рекомендуетс ярассмотреть прием темозоломида** [21] (см. раздел 3.3). Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение медуллобластом У пациентов младше 3 лет рекомендовано облучение ложа опухоли. С 3 лет рекомендовано проведение КСО. В GTV включается остаточная опухоль и/или ложе опухоли (рекомендовано использование следующих режимов МРТ: Т1 c контрастным усилением, Т2/FLAIR). В CTV включают размер опухоли до операции + размер послеоперационного полости + 1,5 см [7, 9]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам старше 3 лет рекомендуется: при стандартном риске применение КСО с РОД 1,6–2,0 Гр до СОД 23,4 Гр. На ложе опухоли подводится буст с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 54 Гр [7, 9]; при высоком риске применение КСО с РОД 1,6–2,0 Гр до СОД 36 Гр. На ложе опухоли подводится буст с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 54–55,8 Гр [29]; Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При облучении пациентов в возрасте до 16 лет рекомендуется обеспечить перепад дозы в телах позвонков не более 20 %, с целью уменьшения риска ассиметричного роста позвонков [29]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение диффузной глиомы моста/глиомы среднего мозга/глиомы ствола мозга Рекомендуется применение стереотаксической техники облучения до СОД 54 Гр за 30 фракций. В CTV включается видимая опухоль + ствол головного мозга + 0,5–1,0 см. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение менингиом Во всех случаях (менингиомы Grade I– III) GTV включает контрастируемую часть опухоли и гиперостотические изменения. Включение «дурального хвоста» в GTV решается в индивидуальном порядке. При менингиоме Grade II в GTV может быть включено ложе удаленной опухоли. При менингиоме Grade III в GTV обязательно следует включать ложе удаленной опухоли [33, 34]. При менингиомах Grade I GTV = CTV. Оптимальный захват CTV при менингиомах Grade II не определен. При менингиомах Grade III CTV = GTV + 1–2 см [33, 34]. У пациентов с менингиомой Grade I рекомендуется лучевая терапия с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 50–54 Гр; с РОД 7,5 Гр до СОД 22,5 Гр; с РОД 5,5 Гр до СОД 27,5 Гр; при радиохирургическом лечении – 14–16 Гр [34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). У пациентов с менингиомой Grade II рекомендуется лучевая терапия с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 54–60 Гр; возможно радиохирургическое и гипофракционированное облучение с увеличением дозы по сравнению с Grade I [34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). У пациентов с менингиомой Grade III рекомендуется лучевая терапия с РОД 1,8–2,0 Гр до СОД 59,4–60 Гр; возможно радиохирургическое и гипофракционированное облучение с увеличением дозы по сравнению с Grade I [34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Лечение лимфом Пациентам с первичной лимфомой ЦНС рекомендована ХТ на основе высокодозного метотрексата (3–8 г/м 2 , см. раздел 3.3) при возрасте пациента не старше 65 лет, индексе Карновского >50 (Приложение Г. Шкала оценки тяжести состояния пациента), сохранных функциях печени и почек (см. рис. 6, 7) [27]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с первичной лимфомой ЦНС рекомендуется интраартериальная ХТ в условиях временного открытия гематоэнцефалического барьера [27]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: данное лечение возможно только в стационарном режиме в условиях гематологического отделения или в стационаре ХТ с обязательным контролем уровня метотрексата в крови после его введения. В случае неполного ответа на лечение пациенту с первичной лимфомой ЦНС рекомендовано проведение ЛТ с облучением всего головного мозга в дозе 36 Гр (20 фракций по 1,8 Гр) с последующим выполнением МРТ головы с контрастным усилением и при необходимости с добавлением буста до СОД 45 Гр на сохраняющийся очаг контрастирования (см. рис. 7, 8) [28]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: при выявлении лимфомы глаза показано дополнение лечения интравитриальным введением метотрексата и/или ЛТ пораженного глазного яблока (до СОД 40 Гр) [28]. 3.4 Противоопухолевая лекарственная терапия первичных опухолей ЦНС Показания и выбор схемы противоопухолевой лекарственной терапии зависят от гистологического диагноза: глиальные опухоли, медуллобластома, первичная лимфома ЦНС, первичные герминогенные опухоли ЦНС, паренхиматозные опухоли шишковидной железы (пинеобластома и пинеоцитома с промежуточной дифференцировкой), хориоидкарционома и др. [18]. Основные режимы противоопухолевой лекарственной терапии первичных опухолей ЦНС Глиомы Рекомендовано при глиомах проведение ХТ в одном из следующих режимов в зависимости от клинической ситуации и состояния пациента: в режиме PCV: ломустин** (CCNU) 100 мг/м 2 – день 1 + винкристин** 1,5 мг/м 2 – дни 1, 8 + прокарбазин** 70 мг/м 2 – дни 8–21; каждые 6 нед (стандартный режим при Grade III) [7]; режиме PC: ломустин** (CCNU) 100 мг/м2 – день 1 + прокарбазин** 60 мг/м2 – дни 1–14; каждые 6 нед [7]; в режиме ломустин** (CCNU) 110 мг/м2 – день 1; каждые 6 нед [24]. темозоломид** 5/23: 150–200 мг/м2 – дни 1–5; каждые 28 дней (стандартный режим при Grade III–IV) [7]; темозоломид** в составе химиолучевой терапии 75 мг/м 2 – ежедневно на протяжении всего курса ЛТ (стандартный режим при Grade III– IV) [21]; темозоломид** 150–200 мг/м 2 – дни 1–5 + цисплатин**/карбоплатин (карбоплатин AUC 3 или цисплатин** 80 мг/м 2 – день 1); каждые 4 нед. [7]; в режиме темозоломид** 150 мг/м 2 – дни 1–5 + цисплатин** 20 мг/м 2 – дни 1–5; каждые 4 нед. [7]; темозоломид** 7/7: 100 мг/м 2 – дни курса 1–8 и 15–22, повтор каждые 28 дней [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано при рецидивах злокачественных глиом проведение ХТ в одном из следующих режимов в зависимости от клинической ситуации и состояния пациента: в режиме бевацизумаб** 5–10 мг/кг – дни 1, 15 + иринотекан 125–200 мг/м 2 – дни 1, 15; каждые 28 дней [7, 25, 26]; в режиме бевацизумаб** 5–10 мг/кг – дни 1, 15, 29 + ломустин** 90 мг/м 2 – день 1; каждые 6 нед [24, 26]; в режиме бевацизумаб** 5–10 мг/кг – дни 1, 15 + ломустин** 40 мг/м 2 – дни 1, 8, 15, 22; каждые 6 нед [25, 26]; в режиме бевацизумаб** 5–10 мг/кг – дни 1, 15; каждые 28 дней [25, 26]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: при наличии мутации V600 BRAF в опухоли вопрос о проведении таргетной терапии решается индивидуально консилиумом. Рекомендовано при первичной лимфоме головного мозга проведение ХТ в одном из следующих режимов в зависимости от клинической ситуации и состояния пациента: в режиме метотрексат 3–8 г/м 2 + дексаметазон** 8 мг/сут – дни 1–3; каждые 3 нед. проводится в стационарных условиях гематологического отделения или отделения химиотерапии [7, 27]; в режиме ритуксимаб 375 мг/м 2 ; каждые 3 нед [7]; в режиме темозоломид** 150–200 мг/м 2 – дни 1–5; каждые 28 дней + ритуксимаб 375 мг/м 2 ; каждые 3 нед. [7, 28]; в режиме темозоломид** 150–200 мг/м 2 – дни 1–5; каждые 28 дней [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано при первичных герминативно-клеточных опухолях ЦНС проведение ХТ в режиме цисплатин** + этопозид** (см. ниже) каждые 21–28 дней [12]; Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано при первичных негерминативно-клеточных опухолях ЦНС проведение ХТ в одном из следующих режимов в зависимости от клинической ситуации и состояния пациента: в режиме цисплатин** 25 мг/м 2 – дни 1–4 + этопозид** 80 мг/м 2 – дни 1–4; каждый 21 день [12, 17]; в режиме цисплатин** 20 мг/м 2 – дни 1–5 + этопозид** 80 мг/м 2 – дни 1–5 + ифосфамид** 1500 мг/м2 (+ месна) в / в в 1 й, 3 й, 5 й дни; каждые 3–4 нед [12, 17]; в режиме цисплатин** 20 мг/м 2 – дни 1–4 + этопозид** 80 мг/м 2 – дни 1–4 + циклофосфамид** 600мг/м 2 –4 день; каждые 4–6 нед., всего 6 курсов лечения [12, 17]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано при медуллобластоме, пинеобластоме проведение ХТ в режиме Цисплатин** 20 мг/м 2 – дни 1–4 + этопозид** 80 мг/м 2 – дни 1–5 + циклофосфамид** 600 мг/м 2 – день 4; каждые 4–6 нед, всего 6 курсов лечения [7]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.5. Сопроводительная терапия 3.5.1. Кортикостероидная терапия При наличии нарастающего неврологического дефицита и признаках отека мозга (головная боль, спутанность сознания) пациентам рекомендовано назначение кортикостероидов (S01BA01 Дексаметазон**, H02AB06 Преднизолон** и др.) [18, 36]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: дозы кортикостероидной терапии зависят от выраженности симптоматики. Подбирается минимальная необходимая доза. После регресса симптомов необходимо постепенное снижение дозировки, при отсутствии возобновления симптомов – до полной отмены [40]. В случае подозрения на лимфому использование кортикостероидов не рекомендовано до морфологической верификации, за исключением ситуаций, когда отек и дислокация головного мозга угрожают жизни пациента [18, 28]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Одновременно с кортикостероидной терапией рекомендовано использовать гастропротекторы (Н2-гистаминные блокаторы или блокаторы протонной помпы) [18, 40]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Салуретики (фуросемид**), осмотические диуретики (маннитол**) рекомендованы к применению при выраженном отеке и дислокации мозга в комплексе с кортикостероидами в условиях отделений интенсивной терапии [18, 40]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.5.2. Противосудорожная терапия В случаях наличия судорожного синдрома (в том числе в анамнезе) или признаков эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме пациентам с опухолями ЦНС рекомендовано назначение антиконвульсантов [12, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). У пациентов, которым предполагается проведение ХТ, рекомендовано использование антиконвульсантов, не индуцирующих ферменты печени (вальпроевая кислота**, ламотриджин, леветирацетам**). Использование карбамазепина**, фенитоина, фенобарбитала** и др. не рекомендовано [12, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Профилактическое применение антиковульсантов у пациентов без истории эпилептических приступов не рекомендовано [12, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.5.3. Обезболивающая терапия Головную боль у пациентов с опухолями мозга рекомендовано купировать преимущественно стероидной терапией, но важно, чтобы при подозрении на перинатальное поражение ЦНС кортикостероиды не назначались до верификации диагноза [18, 36, 40]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При нейропатических болях пациентам с опухолями головного мозга рекомендуется консультация врача-невролога и/или врача-психиатра [18, 36, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: в остальных случаях используются нестероидные противовоспалительные препараты, трамадол**. Рекомендуется отмена нестероидных противовоспалительных препаратов за 5–7 сут до операции для снижения риска периоперационного кровотечения или же контроль гемостаза с использованием тромбоэластограммы [18, 36, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с болевым синдромом, обусловленным поражением спинного мозга и/или позвоночника с целью обезболивания рекомендован прием наркотических препаратов (тримеперидин**, фентанил** и др.) [18, 36, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.5.4. Коррекция гемостаза В периоперационном периоде для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии начиная с 3-х суток после операции пациентам с опухолями головного мозга рекомендовано назначение низкомолекулярных гепаринов (надропарин кальция, эноксапарин натрия**, далтепарин натрия и др.) [18, 38, 39]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При постоянном использовании пациентами антикоагулянтов/антиагрегантов (варфарин**, клопидогрел**, ацетилсалициловая кислота**, фениндион, аценокумарол и т.п.) рекомендовано переведение на низкомолекулярные гепарины (например, под контролем тромбоэластограммы перед операцией) не менее чем за 7 сут до операции с последующей отменой гепаринов за 12–24 ч до операции и восстановлением через 1–2 сут. [18, 38, 39]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При выявлении в процессе лекарственной терапии тромбозов вен нижних конечностей пациентам с опухолями головного мозга рекомендована терапия прямыми антикоагулянтами и решение вопроса о необходимости установки КАВА-фильтра [18, 38, 39]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: по завершении приема прямых антикоагулянтов лекарственную терапию опухоли можно возобновить, назначаются непрямые антикоагулянты на период 3–6 мес с соблюдением осторожности при развитии тромбоцитопении. "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Рекомендуется всем пациентам с опухолями ЦНС проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или ЛТ и/или ХТ [41]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Пациентам с опухолями головного мозга рекомендовано регулярное выполнение МРТ головного мозга с контрастированием (в 3 проекциях в стандартных режимах – Т1, Т2, FLAIR, Т1 + контраст). Для отдельных патологий – также и МРТ всех отделов спинного мозга [7, 18, 32]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с опухолями головного мозга рекомендована оценка МР-данных, в соответствии с критериями эффективности лечения RANO*(см. Приложение Г.) [7, 12, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Для пациентов с глиомами Grade I–II МРТ рекомендовано выполнять каждые 3–6 мес, Grade III–IV – каждые 2–3 мес, при первичной лимфоме ЦНС – каждые 2–4 мес. При первичных герминативно-клеточных опухолях, эпендимоме, медуллобластоме, пинеобластоме выполняется МРТ головного мозга с контрастированием и МРТ всех отделов спинного мозга с контрастированием каждые 2–3 мес в течение первых 2 лет наблюдения, затем – каждые 4–6 мес в течение 3-го и 4-го годов наблюдения, затем – 1 раз в год или при выявлении неврологической симптоматики. У пациентов с первичными негерминогенными герминативно-клеточными опухолями также проводится контроль опухолевых маркеров [7, 12, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). После завершения лечения пациента с первичной негерминогенной герминативно-клеточной опухолью ЦНС рекомендовано проведение контрольного МРТ головного и спинного мозга проводить каждые 3 мес (+ контроль опухолевых маркеров) в течение первых 2 лет наблюдения, затем – каждые 6 мес в течение последующих 3–4 лет наблюдения, затем – 1 раз в год или при выявлении неврологической симптоматики [7, 12, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). После завершения лечения пациентов с первичной (чистой) герминомой ЦНС рекомендовано проведение контрольного МРТ головного и спинного мозга каждые 3 мес в течение 1-го года наблюдения, затем – каждые 6 мес в течение последующих 2–3 лет наблюдения, затем – 1 раз в год или при выявлении неврологической симптоматики [18]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Пациентам с глиомой высокой степени злокачественности (Grade III–IV) после окончания курса ЛТ рекомендовано проведение контрольного МРТ со следующей периодичностью: на 4–6-й неделе, затем – каждые 3 мес в течение 1-го года, далее – 1 раз в 3–6 мес в течение 2–3 лет или при выявлении неврологической симптоматики [18, 32]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). После завершения лечения пациента с эпендимомой рекомендовано проведение контрольных обследований (МРТ головного и спинного мозга с контрастированием и клиническое обследование) не реже 1 раза в 3 мес на протяжении 1-го года наблюдения, затем при отсутствии данных о прогрессирование – не реже 1 раза в 6 мес или при выявлении неврологической симптоматики [9, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: в случае прогрессирования в виде солитарного очага рассматривается вопрос о повторном облучении или хирургическом лечении. В случае достижения полной ремиссии у пациентов с диагнозом первичной лимфомы ЦНС после проведения противоопухолевой лекарственной тер апии рекомендовано наблюдение врачом-онкологом или врачом-гематологом [7, 12, 28]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). В случае выполнения максимальной резекции эпендимомы рекомендовано наблюдение пациента (при отсутствии признаков метастазирования в виде наличия клеток опухоли в ликворе или спинальных метастазов по данным МРТ спинного мозга с контрастированием). Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). При рецидивах лимфомы ЦНС решение о методе лечения пациента рекомендовано принимать исходя из времени с момента первичной верификации, продолжительности ремиссии, общего состояния пациента, распространенности опухоли на момент рецидива [18, 28]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Схемы алгоритмов лечения первичных опухолей головного мозга соответственно различным гистологическим группам приведены в Приложении Б. Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», «нейрохирургия», «радиотерапия», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «нейрохирургия», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом, нейрохирургом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При выявлении у пациента неврологических симптомов, характерных для опухоли головного/спинного мозга, он направляется к врачу-неврологу и/или на проведение МРТ головного и/или спинного мозга с контрастным усилением. При выявлении признаков объемного процесса в головном/спинном мозге пациент направляется на консультацию к нейрохирургу для определения дальнейшей тактики лечения. В случаях, когда данные обследования головного/спинного мозга не позволяют исключить метастатическое поражение головного мозга, пациент направляется в центр амбулаторной онкологической помощи для первичного онкологического обследования. Если выявленное объемное образование в головном/спинном мозге в совокупности с клиническими проявлениями представляет непосредственную угрозу жизни, пациент госпитализируется для проведения нейрохирургического лечения в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «нейрохирургия». Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. При выявлении признаков онкологического заболевания в головном/спинном мозге пациент направляется в отделение/учреждение нейрохирургического профиля, где решение о хирургической тактике принимается в соответствии с порядком оказания медицинской помощи по профилю «нейрохирургия» Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях). Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами, врачами-нейрохирургами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-нейрохирургов, врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «онкология», определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются: наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания. Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются: необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, дистанционная и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются: завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Показания к направлению пациента в другую медицинскую организацию Исполнение клинических рекомендаций призвано максимально повысить качество оказываемой медицинской помощи пациентам в различных клинических ситуациях. Если в медицинской организации отсутствует возможность проводить рекомендуемый объем медицинской помощи, рекомендуется воспользоваться системой маршрутизации в другие медицинские организации, в том числе за пределы субъекта Федерации, в том числе в Федеральные центры, имеющие соответствующую оснащенность и кадры. Клинические рекомендации не позволяют описать все многообразие реальной клинической практики и охватывают лишь наиболее частые и типовые клинические ситуации. Если практикующий врач или медицинская организация сталкивается с клинической ситуацией, не имеющей соответствующего отражения в настоящей клинической рекомендации, рекомендуется воспользоваться системой телемедицинских консультаций или маршрутизации в Федеральные или национальные медицинские исследовательские центры для уточнения тактики лечения. Выявление или обострение сопутствующей патологии, не относящейся к профилю онкологического учреждения, которая препятствует проведению данного этапа лечения, требует маршрутизации в профильные медицинские организации. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Одним их основных критериев в выработке программы лечения глиом остается морфологическое заключение. Довольно редко учитывается разработанная для опухолей высокой степени злокачественности классификация RPA с выделенными в ней факторами риска. Классификация RPA объединяет такие факторы, как возраст пациента, индекс Карновского, психическое состояние, проведенное хирургическое лечение, морфологический диагноз, и позволяет определить медиану выживаемости и дозу, которую необходимо подвести в процессе ЛТ. (Приложение Г. Классификация RPA) "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" Таблица 3. Критерии оценки качества медицинской помощи № Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций Этап постановки диагноза 1 Выполнено МРТ головного мозга с контрастированием 5 С 2 Выполнен офтальмологический и неврологический осмотр 5 С 3 Выполнено патолого-анатомическое исследование материала опухоли 5 С 4 Выполнен осмотр нейрохирурга, радиотерапевта 5 С 5 Выполнен осмотр онколога 5 С 6 Проведена рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. 5 С 7 Выполнен общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа), общий анализ мочи 5 С 8 Выполнен пересмотр гистологических препаратов в условиях патоморфологического отделения онкологического учреждения (при выполнении биопсии в условиях онкодиспансера или онкологического отделения многопрофильной больницы) 5 C Этап лечения 1 Назначена кортистероидная терапия (при наличии показаний) 5 С 2 Проведено хирургическое лечение (при наличии показаний) в течение 14 дней с момента постановки диагноза (при отсутствии витальных показаний) 5 С 3 Проведена стереотаксическая радиотерапия (при наличии показаний как метода первичного лечения) в течение 2–6 нед с момента постановки диагноза злокачественной опухоли головного мозга 5 С 4 Проведено противоопухолевое лекарственное лечение после получения результатов гистологического и иммуногистохимического исследования после выполнения локального лечения в пределах 2–6 нед после проведения локального лечения злокачественной опухоли головного мозга 5 С 5 Соблюдены интервалы между курсами противоопухолевой лекарственной терапии от 21 до 28 дней 5 С 6 Выполнено введение инфузионной терапией противоопухолевых лекарственных препаратов вместе с инфузионной терапией 5 С 7 Выполнен общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа), общий анализ мочи в процессе лечения 5 С Этап контроля эффективности лечения 1 Выполнено МРТ головного мозга с контрастированием после окончания лечения и в дальнейшем через каждые 3 мес в течение 2 лет после лечения 5 С 2 Выполнено МРТ спинного мозга с контрастированием после окончания лечения и в дальнейшем через каждые 3 мес в течение 2 лет после лечения (при медуллобластомах и первичном поражении спинного мозга) 5 С Этап проведения сопроводительной терапии 1 Назначена стероидная терапия (при наличии показаний) 5 C 2 При постановке диагноза фебрильной нейтропении проведена антибактериальная терапия в стартовой комбинации цефалоспорином не ниже 3–4-го поколения и противогрибковым препаратом 5 C 4 Проведена коррекция гематологических расстройств 5 С "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Измайлов Т.Р., д.м.н., заведующий дневным радиотерапевтическим стационаром клиники радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. Кобяков Г.Л., д.м.н., руководитель группы химиотерапии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Банов С.М., к.м.н., врач-онколог, ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Центр «Гамма-нож». Бекяшев А.Х., д.м.н., заведующий отделением нейрохирургии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Важенин А.В., д.м.н., академик РАН, главный врач ГЛПУ «Челябинский окружной клинический диспансер». Виноградова Ю.Н., д.м.н., руководитель отдела лучевых и комбинированных методов лечения ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. А.М. Гранова» Минздрава России. Голанов А.В., чл.-корр. РАН, д.м.н., заведующий отделением радиологии и радиохирургии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Горелышев С.К., д.м.н. заведующий 1-м нейрохирургическим отделением (детская нейрохирургия) ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Гриневич В.Н., к.м.н., заведующий патологоанатомическим отделением ГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы». Драпкина О.М., чл.-корр. РАН, д.м.н. директор ФГБУ «НМИЦ центр профилактической медицины» Минздрава России. Зайцев А.М., к.м.н. заведующий нейрохирургическим отделением МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Коновалов Н.А., чл.-корр. РАН, д.м.н., заведующий спинальным отделением ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Маряшев С.А., д.м.н., старший научный сотрудник ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Насхлеташвили Д.Р., к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Новиков С.Н., д.м.н., заведующий радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Потапов А.А., д.м.н., академик РАН, директор ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Пронин И.Н., академик РАН, д.м.н., заместитель директора ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Росторгуев Э.Е., к.м.н., заведующий отделением нейроонкологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России. Рыжова М.В., д.м.н., заведующая патологоанатомическим отделением ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Смолин А.В., к.м.н., начальник радиологического центра, ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России. Снеговой А.В., д.м.н., заведующий отделением амбулаторной химиотерапии «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Таняшин С.В., д.м.н, профессор, преподаватель кафедры нейрохирургии с курсами нейронаук ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Чойнзонов Е.Л., академик РАН, д.м.н., директор НИИ онкологии ФГБНУ «Томский НИМЦ РАН». Даценко П.В., заведующий Отделения нейрорадиологии Отдела лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Феденко А.А., заведующий Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Гулидов И.А., заведующий отделом лучевой терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Филоненко Е.В., заведующий Центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Блок по организации медицинской помощи: Невольских A. A., д.м.н., профессор, заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Хайлова Ж.В., к.м.н., главный врач клиники МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Иванов С.А., д.м.н., профессор РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба − филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Геворкян Т.Г., заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Конфликта интересов нет. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория клинических рекомендаций: врачи-нейрохирурги; врач-радиотерапевты; врач-неврологи; врач-онкологи; врачи-радиотерапевты; Врачи-патологоанатомы; студенты медицинских вузов, ординаторы, аспиранты. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Таблица П1 – Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1. Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2. Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3. Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4. Несравнительные исследования, описание клинического случая 5. Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица П2 – Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1. Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2. Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3. Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4. Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследование «случай-контроль» 5. Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица П3 – Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка А Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) В Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) С Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 мес. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: Федеральный закон № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Москва, 2013. Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 931н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «нейрохирургия». Приказ Минздрава России от 7 июля 2015 г. № 422ан «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 915н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «онкология». Форма помощи . Проведение диагностических и лечебных мероприятий пациентам при первичных опухолях ЦНС может носить как плановый, так и неотложный характер. Неотложные мероприятия осуществляются в случае развития гипертензионно-гидроцефального синдрома, признаков вклинения головного мозга, кровоизлияния в опухоль. Условия оказания медицинских услуг . Проведение диагностических мероприятий на этапе постановки диагноза и в период наблюдения или между этапами лечения, а также предоперационные обследования, в том числе лабораторные, осуществляются в амбулаторных условиях. Проведение хирургического лечения осуществляется в условиях специализированного нейрохирургического стационара, имеющего нейрохирургическую операционную и оснащенного в соответствии с Приказом Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 931н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «нейрохирургия», имеющего опыт проведения рассматриваемого вида хирургических операций и специалистов, прошедших специализированную подготовку, с опытом работы не менее 5 лет. Проведение лучевого (радиохирургического) лечения возможно как в стационарных, так и в амбулаторных условиях или условиях дневного стационара. "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Рис. 1 . Алгоритм лечения глиом Grade III–IV (часть 1) Рис. 2. Алгоритм лечения злокачественных глиом (часть 2) Рис. 3 . Алгоритм лечения злокачественных глиом (часть 3) Рис. 4 . Схема лечения эпендимом Рис. 5 . Схема лечения рецидива эпендимомы Рис. 6 . Схема диагностики первичной лимфомы ЦНС Рис. 7. Схема лечения первичной лимфомы ЦНС Рис. 8 . Схема лечения рецидива первичной лимфомы ЦНС Критерии RANO оценки эффективности лечения опухолей ЦНС Эффективность лечения опухолей ЦНС оценивается по шкале RANO (Приложение Г. Шкала RANO) Полный ответ: регресс всех измеряемых и неизмеряемых контрастируемых очагов; стабильные или уменьшающиеся неконтрастируемые очаги в режиме Т2/FLAIR; отсутствие терапии кортикостероидами; неврологически – улучшение или стабилизация. Частичный ответ : уменьшение суммы перпендикулярных диаметров всех измеряемых очагов ≥50 %; отсутствие прогрессии неизмеряемых очагов; стабильные или уменьшающиеся неконтрастируемые очаги в режиме Т2/FLAIR; стабильные или уменьшающиеся дозы кортикостероидов; неврологически – улучшение или стабилизация. Прогрессирование заболевания : увеличение ≥25 % суммы перпендикулярных диаметров всех измеряемых очагов; значимое увеличение неконтрастируемых очагов в режиме Т2/FLAIR; появление новых очагов; стабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов; нарастание неврологической симптоматики. Остальные случаи расцениваются как стабилизация заболевания. Алгоритм лечения глиом Grade III–IV (часть 1) "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Под первичной профилактикой злокачественных новообразований понимается предупреждение возникновения злокачественных опухолей и предшествующих им предопухолевых состояний путем устранения или нейтрализации воздействий неблагоприятных факторов окружающей среды и образа жизни, а также путем повышения неспецифической резистентности организма. В соответствии с современными данными о механизмах канцерогенеза у человека и роли воздействия канцерогенных факторов в возникновении онкологических заболеваний первичная профилактика рака проводится по следующим направлениям. Онкогигиеническая профилактика, т. е. выявление и устранение возможности действия на человека канцерогенных факторов окружающей среды, а также выявление и использование возможностей уменьшения опасностей такого воздействия. Спектр форм воздействия в этом направлении чрезвычайно обширен, и можно конкретизировать лишь основные из них, такие как образ жизни и питание человека. Большое значение в возникновении злокачественных опухолей придается действию ионизирующих излучений, ультрафиолетовому облучению, а также неионизирующим электромагнитным излучениям радио- и микроволнового диапазона. Установлена отчетливая связь стрессовых ситуаций (событий) в жизни человека с возникновением злокачественных новообразований. Риск возникновения этих заболеваний резко возрастает при эмоциональной подавленности невротического характера вследствие нервно-психической травмы. Вторичная профилактика злокачественных новообразований представляет комплекс мероприятий, направленных на выявление предопухолевых заболеваний, раннюю диагностику онкологических заболеваний, что обеспечивает эффективность их хирургического (и других видов противоопухолевого) лечения. В осуществлении этого вида профилактики имеет значение применение цитологических, гистологических, эндоскопических, рентгенологических и других специальных методов обследования. Диспансеризация населения, формирование групп повышенного онкологического риска и их углубленное обследование позволяют повысить выявляемость предраковых заболеваний и злокачественных новообразований на ранних стадиях. На ранних этапах течения заболевания пациентов с первичными новообразованиями головного мозга может насторожить комплекс различных симптомов. Таблица 5. Тактика ведения пациента и виды лечения при различных симптомах Симптом опухолевой патологии Тактика ведения пациента Возможные виды специального лечения Боли в голове Головокружения Нарушение координации движений Появление парезов и параличей Ухудшение памяти Возникновение галлюцинаций зрительных, слуховых, обонятельных Двоение в глазах Выпадение полей зрения Судорожные приступы Клинический осмотр, консультация врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-терапевта Хирургическое лечение Химиолучевое лечение ЛТ При обращении пациента к врачу-неврологу/ врачу-офтальмологу последний может выявить признаки новообразования ЦНС и направить на проведение диагностических мероприятий – выполнение МРТ, КТ, а также на консультацию онколога, хирурга, радиотерапевта. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":" Приложение Г1. Критерии оценки эффективности лечения опухолей ЦНС по RANO Название на русском языке: Критерии оценки эффективности лечения опухолей ЦНС по RANO Оригинальное название (если есть): Response assessment in neuro-oncology criteria Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Quant, E. C., & Wen, P. Y. Response Assessment in Neuro-Oncology. Current Oncology Reports, 13(1), 50–56. (2010). Тип (подчеркнуть): - шкала оценки - индекс - вопросник Назначение: оценки эффективности лечения опухолей ЦНС Содержание: Критерии оценки эффективности лечения опухолей ЦНС по RANO (международной группы Response Assessment in Neuro-Oncology) Критерии Полный ответ Частичный ответ Стабильная картина Прогрессирование заболевания Т1-ВИ + контрастирование Нет ≥ 50 % <50 %, но >25 % <25 % Т2-ВИ/FLAIR Стабилизация/ уменьшение Стабилизация/ уменьшение Стабилизация/ уменьшение Увеличение Новое поражение Нет Нет Нет Может быть Гормоны Нет Стабилизация/ снижение Стабилизация/снижение Не учитывают Клиническая картина Стабилизация/ улучшение Стабилизация/ улучшение Стабилизация/улучшение Ухудшение Критерии Все Все Все Любой Ключ (интерпретация): представлен в содержании Приложение Г2. Шкала оценки тяжести состояния пациента ВОЗ/ECOG Название на русском языке: Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG Оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group . Am J Clin Oncol 1982, 5 (6):649-655 De Kock, I., Mirhosseini, M., Lau, F., Thai, V., Downing, M., Quan, H., Yang, J. Conversion of Karnofsky Performance Status (Kps) and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (Ecog) to Palliative Performance Scale (Pps), and the interchangeability of Pps and Kps in Prognostic Tools. Journal of Palliative Care, 29(3), 163–169. (2013). Тип: шкала оценки Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т. д.). Содержание: Балл Описание 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания (90–100 % по шкале Карновского) 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу, 70–80 % по шкале Карновского) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении (50–60 % по шкале Карновского) 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования (30–40 % по шкале Карновского) 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели (10–20 % по шкале Карновского) Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале Приложение Г3. Классификация RPA (RTOG) Классификация RPA ( RTOG) Класс RPA Возраст, лет Индекс Карновского Описание Медиана выживаемости, мес I <50 – Анапластическая астроцитома, нормальное психическое состояние 58,6 II ≥50 70–100 Анапластическая астроцитома, продолжительность симптомов >3 мес 37,4 III <50 – Анапластическая астроцитома, ненормальное психическое состояние 17,9 Класс RPA Возраст, лет Индекс Карновского Описание Медиана выживаемости, мес IV <50 90–100 Глиобластома 11,1 <50 <90 Глиобластома ≥50 70–100 Анапластическая астроцитома, продолжительность симптомов <3 мес ≥50 70–100 Глиобластома (частичное или полное удаление), рабочие неврологические функции V ≥50 70–100 Глиобластома (частичное или полное удаление), нерабочие неврологические функции 8,9 ≥50 70–100 Глиобластома, биопсии, дозы облучения >54 Гр ≥50 <70 Глиобластома, нормальное психическое состояние VI ≥50 <70 Глиобластома, ненормальное психическое состояние, дозы облучения <54 Гр 4,6 Li, J., Wang, M., Won, M., Shaw, E. G., Coughlin, C., Curran, W. J., & Mehta, M. P. (2011). Validation and Simplification of the Radiation Therapy Oncology Group Recursive Partitioning Analysis Classification for Glioblastoma. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 81(3), 623–630. Приложение Г4. Шкала Карновского Название на русском языке: Шкала Карновского Оригинальное название (если есть): KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Karnofsky DA, Burchenal JH: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer . In: Evaluation of chemotherapeutic agents. edn. Edited by MacLeod C. New York: Columbia University Press; 1949: 191-205 Тип: шкала оценки Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т. д.). Содержание (шаблон): Шкала Карновского 100— Состояние нормальное, жалоб нет 90— Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 80— Нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки заболевания 70— Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе 60— Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 50— Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании 40— Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской 30— Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не угрожает 20— Тяжелый больной. Необходимы госпитализация и активное лечение 10— Умирающий 0— Смерть Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале "}]}
]]>{"id":"610_1","name":"C15/C16/C17/C18/C21/C23/C24/C25/C34/C19/C20/C37/C73/C26.0/C26.8/C26.9/C44/C50/C51/C52/C53/C54/C55/C56/C57/C64/C65/C66/C67/C74/C68 Нейроэндокринные опухоли","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний). Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Нейроэндокринные клетки имеют определенные секреторные характеристики, обусловливающие развитие синдромов гиперпродукции регуляторных пептидов, что, в свою очередь, может приводить к развитию соответствующих клинических синдромов. НЭО встречаются во всех органах, имеющих нейроэндокринные клетки. 1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний). У некоторых пациентов с НЭО заболевание связано с наличием синдромов множественных нейроэндокринных неоплазий (МЭН-1, МЭН-2а и МЭН-2b), это наследственные синдромы. У оставшихся пациентов возникновение нейроэндокринных опухолей имеет спорадический характер. Имеется значительный рост заболеваемости НЭО во всем мире. Стали ли причиной увеличения заболеваемости такие факторы, как изменения рациона, условий окружающей среды или использование современных лекарственных препаратов, неизвестно. 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний). В России до сегодняшнего дня нет статистических данных по заболеваемости НЭО. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма. По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случая на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет. Таким образом, с учетом численности населения США в нашей стране ежегодно должно регистрироваться 7350 пациентовх с НЭО (население России в 2012 г. составляло 140 млн человек). Наиболее частая локализация (66 %) НЭО – желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); преобладающее место расположения – слепая кишка (17,1 %), прямая кишка (16,3 %). Около 30 % НЭО встречаются в бронхопульмональной системе. НЭО часто диагностируют на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50 % пациентов на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы [1]. 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем. Кодирование по МКБ-10 происходит в соответствии с органной принадлежностью опухоли. С15.0 Шейный отдел пищевода С15.1 Грудной отдел пищевода С15.2 Брюшной отдел пищевода С15.3 Верхняя треть пищевода; проксимальная треть пищевода С15.4 Средняя треть пищевода С15.5 Нижняя треть пищевода; дистальная треть пищевода С15.8 Поражение, выходящее за пределы пищевода С15.9 Пищевод, без дополнительного уточнения (БДУ) Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019) Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нейроэндокринный рак (НЭР) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия ( MINEN ) 8 154 /3 Комбинированная мелкоклеточная аденокарцинома 8045/3 Комбинированная мелкоклеточная плоскоклеточная карцинома 8045/3 С16.0 Кардия, БДУ С16.1 Дно желудка С16.2 Тело желудка С16.3 Преддверие желудка С16.4 Привратник С16.5 Малая кривизна желудка, БДУ С16.6 Большая кривизна желудка, БДУ С16.8 Поражение, выходящее за пределы желудка С16.9 Желудок, БДУ Классификация ВОЗ, 2019 Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 Гистаминпродуцирующая ECL-клеточная НЭО Тип 1 ECL-клеточные НЭО 8242/3 Тип 2 ECL-клеточные НЭО 8242/3 Тип 3 НЭО 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Соматостатинпродуцирующая D-клеточная НЭО 8156/3 Гастринпродуцирующая G-клеточная НЭО 8153/3 Серотонинпродуцирующая ЕС-клеточная НЭО 8156/3 Нейроэндокринный рак (НЭР) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия ( MINEN ) 8154/3 Смешанный аденонейроэндокринная карцинома или железисто-нейроэндокринный рак (MANEC) 8244/3 Смешанная аденокарцинома-НЭО 8244/3 С17.0 Двенадцатиперстная кишка С17.1 Тощая кишка С17.2 Подвздошная кишка С17.3 Дивертикул Меккеля С17.8 Поражение, выходящее за пределы тонкой кишки С17.9 Тонкий кишечник, БДУ Классификация ВОЗ, 2019 Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Гастринома NOS 8153/3 Соматостатинома NOS 8156/3 Энтерохромаффиноклеточный карциноид 8241/3 Экстраадреналовая параганглиома NOS 8693/3 Нейроэндокринный рак (НЭР) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия ( MINEN ) 8 154 /3 С18.0 Слепя кишка; илеоцекальный клапан; илеоцекальное соединение С18.1 Червеобразный отросток (аппендикс) С18.2 Восходящая ободочная кишка, правая ободочная кишка С18.3 Печеночный изгиб толстой кишки С18.4 Поперечная ободочная кишка С18.5 Селезеночный изгиб толстой кишки С18.6 Нисходящая ободочная кишка, левая ободочная кишка С18.7 Сигмовидная кишка, БДУ, сигмовидный изгиб толстой кишки, тазовый отдел толстой кишки С18.8 Поражение, выходящее за пределы толстой кишки С18.9 Толстая кишка, БДУ С19.9 Регтосигмоидное соединение, ректосигмоидный отдел, БДУ; ректосигмоидный отдел толстой кишки, БДУ; толстая и прямая кишка; тазово-прямокишечное соединение С20.9 Прямая кишка, БДУ; ампула прямой кишки Классификация ВОЗ, 2019 Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 L-клеточная опухоль 8152/3 Глюкагонподобная пептидпродуцирующая опухоль 8152/3 PP/PYY-продуцирующая опухоль 8152/1 Энтерохромаффиноклеточный карциноид 8241/3 Серотонинпродуцирующая опухоль 8241/3 Нейроэндокринный рак (НЭР) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия ( MINEN ) 8 154 /3 С21.0 Задний проход (анус), БДУ С21.1 Анальный канал; анальный сфинктер С21.2 Клоакогенная зона С21.8 Поражение, выходящее за пределы прямой кишки, заднего прохода (ануса) и анального канала; аноректальный переход; аноректальный отдел прямой кишки Классификация ВОЗ, 2019 Нейроэндокринная опухоль (НЭО) NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нейроэндокринный рак (НЭР) NOS 8246/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия ( MINEN ) 8 154 /3 С23.9 Желчный пузырь С24.0 Внепеченочный желчный проток; желчный проток, БДУ; холедох; общий желчный проток; общий проток; пузырный желчный проток; пузырный проток; общий печеночный проток; печеночный проток; сфинктер Одди С24.1 Фатеров сосок; периампулярная область С24.8 Поражение, выходящее за пределы желчевыводящих путей С24.9 Желчевыводящие пути, БДУ С25.0 Головка поджелудочной железы С25.1 Тело поджелудочной железы С25.2 Хвост поджелудочной железы С25.3 Проток поджелудочной железы, санториниев проток, вирсунгов проток С25.4 Островки Лангерганса, панкреатические островки Лангерганса, эндокринная часть поджелудочной железы С25.7 Другие уточненные части поджелудочной железы, шейка поджелудочной железы С25.8 Поражение, выходящее за пределы поджелудочной железы С25.9 Поджелудочная железа, БДУ Классификация ВОЗ, 2019 Панкреатические нейроэндокринные неоплазии ( PanNENs) Нефункционирующие панкреатические НЭО (PanNETs) Панкреатическая нейроэндокринная микроаденома 8150/0 Нейроэндокринная опухоль NOS 8240/3 НЭО G 1 8240/3 НЭО G 2 8249/3 НЭО G 3 8249/3 Нефункционирующая панкреатическая нейроэндокринная опухоль 8150/3 Функционирующая панкреатическая нейроэндокринная опухоль Инсулинома 8151/3 Глюкагонома 8152/3 Соматостатинома 8156/3 Гастринома 8153/3 ВИПома 8155/3 Серотонинпродуцирующая опухоль 8241/3 АКТГ-продуцирующая опухоль 8158/3 Панкреатический нейроэндокринный рак (PanNEC) Нейроэндокринный рак NOS 8246/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак 8041/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Панкреатические смешанные нейроэндокринные-не-нейроэндокринные неоплазии ( MINENs ) 8154/3 Смешанный ацинарный эндокринный рак 8154/3 Смешанный ацинарный нейроэндокринный рак 8154/3 Смешанный ацинарный эндокринный протоковый рак 8154/3 С26.0 Кишечный тракт, БДУ; кишечник, БДУ; кишка, БДУ С26.8 Поражение, выходящее за пределы пищеварительной системы С26.9 Желудочно-кишечный тракт, БДУ; пищеварительный тракт, БДУ; органы пищеварения, БДУ Классификация ВОЗ, 2019 См. выше. С34.0 Главный бронх; киль трахеи/карина/трахейная шпора; ворота легкого С34.1 Верхняя доля легкого; язычок левого легкого; верхняя доля, бронх С34.2 Средняя доля легкого; средняя доля, бронх С34.3 Нижняя доля легкого; нижняя доля, бронх С34.8 Поражение, выходящее за пределы легкого С34.9 Легкое, БДУ; бронх, БДУ; бронхиола бронхов легкого, БДУ Классификация (ВОЗ, 2015) Мелкоклеточный рак 8041/3 Комбинированный мелкоклеточный рак 8045/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Карциноидные опухоли Типичный карциноид 8240/3 Атипичный карциноид 8249/3 Преинвазивные нарушения Диффузная идиопатическая легочная гиперплазия нейроэндокринных клеток 8040/0 С37 Злокачественное новообразование вилочковой железы (тимуса) С37.9 Вилочковая железа (тимус) Классификация ВОЗ, 2015 Карциноидные опухоли Типичный карциноид 8240/3 Атипичный карциноид 8249/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Мелкоклеточный рак 8041/3 Комбинированный мелкоклеточный рак 8045/3 С73.9 Щитовидная железа, БДУ; щитовидно-язычный проток Классификация ВОЗ, 2017 Медуллярный рак 8345/3 Смешанный медуллярный и фолликулярный рак 8346/3 С50 Злокачественное новообразование молочной железы (за исключением кожи молочной железы С44.5) С50.0 Сосок; ареола С50.1 Центральная часть молочной железы С50.2 Верхневнутренний квадрант молочной железы С50.3 Нижне-внутренний квадрант молочной железы С50.4 Верхненаружный квадрант молочной железы С50.5 Нижне-наружный квадрант молочной железы С50.6 Подмышечный отросток молочной железы; хвост молочной железы, БДУ С50.8 Поражение, выходящее за пределы молочной железы; внутренняя часть молочной железы; нижняя часть молочной железы; срединная линия молочной железы; наружная часть молочной железы; верхняя часть молочной железы С50.9 Молочная железа, БДУ; грудная железа Классификация ВОЗ, 2012 Рак с нейроэндокринными характеристиками Нейроэндокринная опухоль, высокодифференцированная 8246/3 Нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак) 8041/3 Рак с нейроэндокринной дифференцировкой 8574/3 С44 Злокачественные новообразования кожи (за исключением кожи вульвы С51.9, кожи полового члена С60.9, кожи мошонки С63.2) С44.0 Кожа губы, БДУ С44.1 Глазное веко С44.2 Наружное ухо С44.3 Кожа других и неуточненных частей лица С44.4 Кожа волосистой части головы и шеи С44.5 Кожа туловища С44.6 Кожа верхней конечности и плечевого пояса С44.7 Кожа нижней конечности и тазобедренной области С44.8 Поражение, выходящее за пределы кожи С44.9 Кожа, БДУ (за исключением кожи больших половых губ С51.0, кожи вульвы С51.9, кожи полового члена С60.9 и кожи мошонки С63.2) Классификация ВОЗ, 2018 Рак из клеток Меркеля 8247/3 С51.0 Большая половая губа С51.1 Малая половая губа С51.2 Клитор С51.8 Поражение, выходящее за пределы вульвы С51.9 Вульва, БДУ Классификация ВОЗ, 2014 НЭР высокой степени злокачественности Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 Рак из клеток Меркеля 8247/3 С52.9 Влагалище, БДУ Классификация ВОЗ, 2014 НЭР высокой степени злокачественности Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 С53.0 Слизистая оболочка канала шейки матки (эндоцервикс) С53.1 Слизистая оболочка влагалищной части шейки матки (экзоцервикс) С53.8 Поражение, выходящее за пределы шейки матки; культя шейки матки С53.9 Шейка, БДУ Классификация (ВОЗ, 2014) НЭО низкой степени злокачественности Карциноидная опухоль 8240/3 Атипичная карциноидная опухоль 8249/3 НЭР высокой степени злокачественности Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 С54.0 Перешеек матки С54.1 Эндометрий; железа эндометрия; строма эндометрия С54.2 Миометрий С54.3 Дно матки С54.8 Поражение, выходящее за пределы тела матки С54.9 Тело матки С55 Матка, БДУ С55.9 Матка, БДУ Классификация ВОЗ, 2014 НЭО низкой степени злокачественности Карциноидная опухоль 8240/3 НЭР высокой степени злокачественности Мелкоклеточный НЭР 8041/3 Крупноклеточный НЭР 8013/3 С56.9 Яичник Классификация ВОЗ, 2014 Карциноид 8240/3 Струма-карциноид 9091/1 Муцинозный карциноид 8243/3 Прочие опухоли (miscellaneous) Мелкоклеточная карцинома, легочный тип 8041/3 Параганглиома 8693/1 С57.0 Фаллопиева труба; маточная труба С57.1 Широкая связка С57.2 Круглая связка С57.3 Параметрий С57.4 Придатки матки С57.7 Другие уточненные части женских половых органов; вольфово тело; вольфов проток С57.8 Поражение, выходящее за пределы женских половых органов С57.9 Женские половые пути, БДУ Классификация ВОЗ, 2014 См. выше. С61.9 Предстательная железа, БДУ Классификация ВОЗ, 2016 Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 8240/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак 8041/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой 8574/3 С64.9 Почка, БДУ Классификация ВОЗ, 2016 Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 8013/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8246/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак 8041/3 Параганглиома 8700/0 С65.9 Почечная лоханка С66.9 Мочеточник С67.0 Мочепузырный треугольник С67.1 Купол мочевого пузыря С67.2 Боковая стенка мочевого пузыря С67.3 Передняя стенка мочевого пузыря С67.4 Задняя стенка мочевого пузыря С67.5 Шейка мочевого пузыря С67.6 Отверстие мочеточника С67.7 Мочевой проток (урахус) С67.8 Поражение, выходящее за пределы мочевого пузыря С67.9 Мочевой пузырь, БДУ С68.0 Уретра (мочеиспускательный канал) С68.1 Парауретральная железа С68.8 Поражение, выходящее за пределы органов мочевой системы С68.9 Мочевая система, БДУ Классификация ВОЗ, 2016 Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 8240/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак 8041/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8013/3 Параганглиома 8693/1 С74.3 Злокачественное новообразование надпочечников Классификация ВОЗ, 2017 Феохромоцитома 8700/3 Параганглиома 8692/3, 8690/3, 8693/3 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний). Классификация нейроэндокринных опухолей по эмбриогенезу (Williams и Sandler, 1963) НЭО передней кишки (FOREGUT): бронхи, желудок, поджелудочная железа (ПЖ), двенадцатиперстная кишка. НЭО средней кишки (MIDGUT): тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток. НЭО задней кишки (HINDGUT): ободочная кишка, прямая кишка. Классификация нейроэндокринных опухолей по степени злокачественности Используемые в настоящее время гистологические классификации НЭО легких, ПЖ и ЖКТ имеют различия в подходах к определению степени злокачественности. Таблица 1. Классификация и система градации НЭО легких и тимуса (ВОЗ, 2015) Гистологический тип Некрозы Количество митозов (× 10 РПЗ) G Типичный карциноид Нет < 2 G 1 Атипичный карциноид Есть фокальные 2–10 G 2 Крупноклеточный нейроэндокринный рак Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак Есть обширные >10 (в среднем 60) G 3 Мелкоклеточный рак Комбинированный мелкоклеточный рак Есть обширные >10 (в среднем 70) G 3 Примечание. РПЗ – репрезентативное поле зрения при большом увеличении (× 40) = 2 мм 2 , не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности. Соответственно в группы G 1–2 входят высокодифференцированные НЭО: легких и тимуса (типичный и атипичный карциноиды); в группу G 3 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC): крупноклеточный нейроэндокринный рак и мелкоклеточный рак. Алгоритм выбора лечения зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на рекомендациях Европейского общества по лечению НЭО (ENETS) (2015). Таблица 2. Классификация и система градации нейроэндокринных неоплазий (NENs) гастроинтестинальных и гепатопанкреатобилиарных органов (ВОЗ, 2019) Терминология Дифференцировка Степень злокачественности ( Grade ) Митозы/2 мм 2 Индекс Ki-67, % НЭО (NET) G 1 Высокодифференцированные Низкая <2 <3 НЭО (NET) G 2 Промежуточная 2–20 3–20 НЭО (NET) G 3 Высокая >20 >20 НЭР (NEC), мелкоклеточный тип (SCNEC) Низкодифференцированные Высокая >20 >20 НЭР (NEC), крупноклеточный тип (LCNEC) >20 >20 MINEN Высоко- или низкодифференцированные Различная Различное число Различный Примечание. Нейроэндокринные неоплазии – термин, объединяющий высокодифференцированные НЭО и низкодифференцированный НЭР. Термин MINEN относится к смешанным опухолям, нейроэндокринный компонент которых составляет не менее 30 %. Индекс пролиферации Ki-67 базируется на оценке ≥500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения (hot spots), митотический индекс – на оценке митозов в 50 полях зрения при большом увеличении (репрезентативное поле зрения 0,2 мм 2 ) в областях наибольшей плотности и выражается как митотический индекс в 10 РПЗ (2 мм 2 ). Grade определяется на основании наивысшего показателя. Для оценки индекса Ki-67 рекомендуется подсчет с использованием распечатанного изображения. Классификация нейроэндокринных опухолей по функциональной активности: функционирующие; нефункционирующие. Классификация нейроэндокринных опухолей по локализации первичной опухоли В случае продуцирования специфических гормонов НЭО ПЖ подразделяется на: гастриному – гастрин, синдром Золлингера–Эллисона; инсулиному – инсулин, гипогликемия; ВИПому – вазоинтестинальный пептид, диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия; соматостатиному – соматостатин, диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь; глюкагоному – некротическая сыпь, диабет, кахексия; кальцитониному – кальцитонин; АКТГома – АКТГ-продукция, синдром Кушинга. Имеются и другие очень редкие гормонпродуцирующие опухоли. Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН-1): гиперпаратиреоз; гастринома. глюкагонома, инсулинома; ВИПома, полипептидома ПЖ, соматостатинома, нефункционирующие опухоли; опухоли гипофиза; пролактинома; синдрома Кушинга; акромегалия; аденома, продуцирующая тиреотропный гормон; нефункционирующая аденома; опухоль надпочечника; карциноид бронхов и тимуса. Синдром Вермера – семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50 %), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, еще реже – тимуса, легкого, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза, и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на III–IV декаду. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2) : медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ); феохромоцитома (ФХЦ); гиперпаратиреоз; марфаноподобный синдром; слизистые невриномы; нейропатии; амилоидоз Lichen planus. Синдром Сиппла – аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание МРЩЖ, ФХЦ и опухолей паращитовидных желез. В 1974 г. Сайзмор и соавт. показали, что МЭН-2 объединяет 2 группы пациентов с ФХЦ и МРЩЖ: МЭН-2а – с аденомой паращитовидных желез, МЭН-2b – без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями. Генетической основой МЭН-2 является точечная мутация в RET -протоонкогене. У 95 % пациентов обнаруживают точечную мутацию протоонкогена с-ret (10q11), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня. Классификация нейроэндокринных опухолей по TNM Для НЭО ЖКТ и ПЖ существуют 2 системы стадирования TNM, разработанные ENETS и AJCC/UICC. Опухоли должны быть стадированы в соответствии с классификацией TNM органа, в котором возникли. НЭО легких стадируются по TNM как немелкоклеточный рак легкого. Для НЭО средостения используется классификация, рекомендованная для опухолей средостения. Утверждены отдельные классификации TNM для НЭО следующих локализаций (NCCN Guidelines in Oncology, 2010): желудок; двенадцатиперстная кишка, фатеров сосочек, тощая и подвздошная кишка; ПЖ; червеобразный отросток; ободочная и прямая кишка. 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний). Клиническая картина НЭО разнообразна и зависит от локализации и функциональной активности опухоли. Клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли, а также при функционирующих опухолях с синдромами, вызванными продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания, что очень затрудняет постановку правильного диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецифичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом. К классическим симптомам относятся диарея, приливы, гиперемия кожных покровов, в редких случаях бронхоспазм. Гораздо реже могут быть кишечные колики, телеангиэктазии, отеки, цианоз, поражения суставов, миалгии, миопатии. В той или иной степени, могут возникать также потливость, отек кожи, крапивница, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, слезотечение, головная боль, мигрени, парестезии, плаксивость, депрессии, бессонница, повышенная возбудимость, «страх смерти». Диарея является наиболее частым симптомом и при отсутствии лечения становится постоянной, сопровождается приступами болей в животе, иногда тошнотой или рвотой. Тяжесть диареи варьирует от нескольких до 30 раз и более в сутки. Хроническая потеря жидкости проявляется симптомами дегидратации и ухудшением общего состояния, что имеет значимое влияние на качество жизни пациентов, а иногда приводит к полному истощению и инвалидизации пациентов. Приливы также являются одним из основных симптомов функционирующих НЭО. Типичный прилив – эритематозный тип, при классическом карциноидном синдроме имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища, со временем у части пациентов на лице формируется и сохраняется постоянный цианотический оттенок, а во время приступа нос приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьирует от нескольких раз в сутки до 1–3 и более приступов в час. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Принципы оказания медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля, мелкоклеточным раком легкого, медуллярного рака щитовидной железы изложены в соответствующих клинических рекомендациях. Критерии установления диагноза: данные анамнеза; данные лабораторных и инструментальных исследований; результаты патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала. Диагноз злокачественной ФХЦ должен основываться на наличии отдаленного метастатического поражения или метастазах в ЛУ. 2.1. Жалобы и анамнез Рекомендуется всем пациентам при подозрении на НЭО тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 2.2. Физикальное обследование Рекомендуется провести при подозрении на НЭО тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр всех кожных покровов пациента, а также периферических ЛУ с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) 2.3 Лабораторные диагностические исследования Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), а также анализ крови биохимический общетерапевтический с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3,48, 53-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендовано исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или исследование уровня катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин) в случае подозрения на ФХЦ, параганглиому (ПГ) как специфических маркеров данных заболеваний [35, 53, 64]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: ФХЦ следует заподозрить в следующих случаях [32]: симптомы ФХЦ/ПГ пароксизмального типа (артериальная гипертония (АГ), тахикардия, головная боль, профузная потливость ) ; инциденталома надпочечника при нативной плотности по данным КТ более 10 ед Н. (независимо от наличия АГ); симптомы ФХЦ/ПГ, спровоцированные медикаментозно (антагонисты допамина, опиоиды, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, кортикостероиды и т.д.) или повышением давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация); отягощенный семейный анамнез по ФХЦ/ПГ; наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента; наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ. Рекомендуется при первичном обследовании пациентов с подозрением на НЭО для подтверждения заболевания, определения распространенности, биологической активности опухоли и выявления специфических осложнений определение биохимических маркеров (универсальных (общих) маркеров и ассоциированных с гиперфункциональными синдромами специфических маркеров) [42, 48, 54-56, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств- 5) Комментарии: Основой неинвазивной лабораторной диагностики НЭО являются биохимические маркеры, представляющие собой биологически активные вещества, такие как гормоны, вазоактивные пептиды, амины. Универсальные маркеры: ХгА в сыворотке крови – при всех типах НЭО (определение хромогранина A в крови); панкреатический полипептид (ПП) в плазме крови – при НЭО ПЖ; нейронспецифическая енолаза (НСЕ) в сыворотке крови – при НЭО легких и тимуса (Исследование уровня нейронспецифической енолазы в крови). Специфические маркеры: серотонин в сыворотке крови и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК) в суточной моче – для диагностики карциноидного синдрома (Исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови и исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче); гастрин в сыворотке крови – для диагностики синдрома Золлингера–Эллисона (гастринома) (исследование уровня гастрина сыворотки крови); инсулин, С-пептид в сыворотке крови, глюкоза – для диагностики инсулиномы (Исследование уровня инсулина плазмы крови, исследование уровня C-пептида в крови, исследование уровня глюкозы в крови); глюкагон в плазме крови (с апротинином) – для диагностики глюкагономы (Исследование уровня глюкагона в крови); вазоинтестинальный пептид (ВИП) в плазме крови (с апротинином) – для диагностики ВИПомы (синдрома Вернера–Моррисона); соматостатин в плазме крови (с апротинином) – для диагностики соматостатиномы (Исследование уровня соматостатина в крови); гистамин в плазме крови – для диагностики карциноидного синдрома при НЭО легких и желудка (Исследование уровня гистамина в крови); паратиреоидный гормон (ПТГ) в сыворотке крови – для диагностики гиперпаратиреоза при МЭН-1 (Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови); адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови, кортизол в суточной моче и сыворотке крови в условиях с 1 мг дексаметазона в слюне в 23 часа – для диагностики паранеопластического АКТГ-эктопического синдрома (Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови, Исследование уровня свободного кортизола в моче; Исследование уровня свободного кортизола в слюне) N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (pro-BNP) в сыворотке крови – для выявления карциноидного кардиофиброза (карциноидной болезни сердца) (Исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови). Рекомендации по использованию биохимических маркеров в комплексной диагностике НЭО представлены в приложении Б (табл. 15). В соответствии со стандартами диагноз функционирующей опухоли требует обязательного подтверждения гиперфункционального синдрома на основе исследования панели биохимических маркеров НЭО. В табл. 3 представлены обобщенные рекомендации по использованию биохимических маркеров с учетом имеющихся клинических признаков, синдромов и типа НЭО. Таблица 3. Биохимические маркеры при различных клинических проявлениях НЭО Тип опухоли (синдром) Основные клинические признаки соответствующего синдрома Биомаркеры Карциноидный синдром Сосудистые реакции, диарея, бронхиальная обструкция, гипертонические кризы ХгА, серотонин, экскреция 5-ГИУК, гистамин, ВИП, pro - BNP Инсулинома Частые приступы гипогликемии натощак и в утренние часы, купируемые приемом сахара или введением глюкозы Инсулин, С-пептид, кортизол, глюкоза в условиях суточного голодания, проинсулин, ХгА, глюкагон, ПП в плазме крови, уровень гликемии Гастринома (синдром Золлингера–Эллисона) Язвенная болезнь агрессивного течения (характерны высокая кислотность желудочного сока, множественность и низкое расположение язв), диарея, стеаторея ХгА, базальный и стимулированный уровень гастрина, инсулин, глюкагон, ПП в плазме крови, базальная и стимулированная кислотность желудочного сока ВИПома (синдром Вернера–Моррисона) Интермиттирующая или постоянная водная диарея с большим объемом каловых масс, гипокалиемия, гипоахлоргидрия, снижение массы тела ХгА, ВИП, глюкагон, соматостатин, ПП в плазме крови, кислотность желудочного сока, объем стула, электролиты сыворотки кpови и cтyлa Глюкагонома Некролитическая мигрирующая эритема, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, поражения слизистых оболочек, снижение массы тела, анемия ХгА, глюкагон, ПП, инсулин в плазме крови, аминоацидемия, гематологический анализ Соматостатинома Холелитиаз, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, диспепсия, ахлоргидрия, анемия, диарея/стеаторея ХгА, соматостатин, ПП в плазме крови, кислотность желудочного сока, гематологический анализ ФХЦ Постоянная или пароксизмальная артериальная гипертензия, аритмия, диспепсия, сахарный диабет, одышка ХгА, метанефрин, норметанефрин Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом НЭО для наблюдения за течением опухолевого процесса и эффективности лечения анализ биохимических маркеров в зависимости от функциональной активности опухоли – см. таблицу 16 Приложения Б [42, ]. Уровень убедительности рекомендаций – С(уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Определение биохимических маркеров, базальные уровни которых были повышены, следует проводить каждые 3 мес, а также в случае усиления специфической симптоматики, появления новых симптомов или при клиническом подозрении на прогрессирование заболевания (рис. 1). Рис. 1. Биохимический мониторинг у пациентов с НЭО (ENETS, 2017) В ряде случаев маркеры НЭО могут быть ранним признаком рецидива или прогрессирования, выявляя патологические изменения за несколько месяцев до появления рентгенологических и клинических признаков. Детальные рекомендации по серийному определению биохимических маркеров наряду с инструментальными методами обследования для наблюдения за течением опухолевого процесса и оценки эффективности лечения представлены в приложении Б (табл. 16). В целом, сроки наблюдения зависят от локализации, типа и статуса опухоли. Сокращение интервала между обследованиями рекомендовано при высокой степени злокачественности опухоли, большом размере опухоли, распространенности процесса (поражение печени более 30 %, метастазы в легких и костях), агрессивном течении с прогрессированием в ближайшие нескольких месяцев, тяжелых неконтролируемых эндокринных симптомах, потере массы тела, а также при уровнях ХгА, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Рекомендуется пациентам с карциноидным синдромом и повышенными уровнями серотонина и 5-ГИУК исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови как раннего маркера кардиофиброза, которое должно проводиться ежегодно в целях своевременного выявления карциноидной болезни сердца [42, 53]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: уровень NT-proBNP выше порогового является основанием для назначения эхокардиографического исследования. 2.4. Инструментальные диагностические исследования Перечень исследований определяется локализацией опухоли. Исследования выполняются для оценки первичного очага и уточнения распространенности процесса. План лечения не следует составлять до получения данных о распространенности опухолевого процесса. Необходимо отметить, что основной особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики, основанные на применении рецептор-специфических радиофармацевтических препаратов (РФП). Также возможна специфическая и метаболическая визуализация этих новообразований Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить биопсию опухоли (эндоскопическая биопсия). [42 , 54-56] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Инструментальная диагностика ФХЦ/ПГ рекомендуется только при наличии лабораторных данных о диагностически значимом повышении метанефринов [35,54]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам с ФХЦ проведение КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, обладающей лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования, в целях оценки распространенности заболевания [35,54]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется МРТ головы и шеи пациентам при ПГ головы и шеи, а также при строгом индивидуальном ограничении лучевой нагрузки, в целях оценки распространенности заболевания [35,54]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с МЭН выполнить УЗИ шейно-надключичных областей, щитовидной и паращитовидных желез для оценки распространенности процесса. [42 , 50 , 54-56, 62] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки для оценки распространенности процесса, при наличии противопоказаний к КТ - рентгенографию органов грудной клетки [42,50 , 54-56, 62 , 69 ] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным (в/в) контрастированием для оценки распространенности процесса. [42,50 , 54-56, 62 , 69 ] . Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или МРТ органов малого таза с в/в контрастированием для оценки структурных изменений [42,50 , 69 ] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или МРТ головного мозга с в/в контрастированием при наличии клинических симптомов его поражения для исключения опухолевого поражения головного мозга. [42,50] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). · Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить сцинтиграфиюя костей всего тела при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [42, 54-56] . Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано для оценки структурных изменений и оценки распространенности опухолевого процесса пациентам с НЭО эндоскопическое Исследование в зависимости от предполагаемой области поражения : эзофагогастродуоденоскопия (*желудок, двенадцатиперстная кишка); колоноскопия (прямая и ободочная кишка); эндосонографию – для желудка и двенадцатиперстной кишки; фибробронхоскопия с биопсией [42, 54-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 2.4.1 Радионуклидная диагностика нейроэндокринных опухолей Рекомендуется сцинтиграфия с йобенгуаном [123I] ( далее - 131 I-MIBG), вненадпочечниковую (за исключением ФХЦ/ПГ головы и шеи) или рецидивирующую ФХЦ/ПГ, при перспективе терапевтического использования 131 I-MIBG, при подозрении на метастатическое поражение при отсутствии возможности выполнения позитронной эмиссионной томографии, совмещённой с компьютерной томографией с туморотропными РФП (далее -ПЭТ-КТ) - с флудезоксиглюкозой [18F] [35, 96]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При подозрении на метастатическое поражение ФХЦ/ПГ рекомендуется ПЭТ-КТ с флудезоксиглюкозой [18F] ( 18 F-ФДГ), которая обладает большей чувствительностью при метастатической ФХЦ/ПГ по сравнению со сцинтиграфией с 123 I-MIBG [35, 96]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При опухолях больших размеров, высоком уровне 3-метокситирамина, мутации SDHB рекомендовано предоперационное стадирование ФХЦ на основании ПЭТ-КТ с 18 F-ФДГ. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется пациентам с нейробластомой, карциноидом бронха и тонкой кишки, МЭН – синдромом (МЭН-2а, МЭН-2) выполнить сцинтиграфию с 123 I-MIBG [36,46, 96] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: Препараты являются аналогами норадреналина (норэпинефрина) и включаются в адренергические ткани и опухоли, происходящие из них. Поэтому показания к их применению – это диагностика нейробластомы, феохромоцитомы, параганглиомы, карциноидов бронха и тонкой кишки, МЭН – синдрома (МЭН-2а, МЭН-2) и планирование лечения нейробластом, феохромоцитом и параганглиом с 131 I-МИБГ. [36,46, 96]. Рекомендуется сцинтиграфия нейроэндокринных опухолей с пентетреодитом и/или 99 m Tc-Тектротидом для оценки рецепторного статуса и уточнения распространенности процесса. [101-103] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется всем пациентам с НЭО (особенно при высокодифференцированных и умереннодифференццированных НЭО) выполнить ПЭТ-КТ с 68 Ga- DOTA- TOC, DOTA- NOC, DOTA- TATE ( DOTA конъюгаты рецепторов соматостатина)) для оценки рецепторного статуса и уточнения распространенности процесса [100, 104]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: поскольку клетки опухолей нейроэндокринной системы характеризуются гиперэкспрессией рецепторов соматостатина, оправдано применение РФП на основе синтетических аналогов соматостатина в целях диагностики этих новообразований, что позволяет выбрать оптимальную тактику лечения, а также помогает принять решение о целесообразности биотерапии аналогами соматостатина или таргетной радионуклидной терапии, при условии высокого уровня их экспрессии и функциональной активности. [99, 100]1.] Рекомендуется ПЭТ-КТ с 18 F-ФДГ в случае низкодефференцированных НЭО или недоступности более специфических радиофармпепаратов [45] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий 18 F-ФДГ является препаратом для неспецифической метаболической визуализации. 18 F-ФДГ неэффективна при высокодифференцированных НЭО, однако успешно используется для диагностики распространенной нейробластомы и ФХЦ, злокачественной ПГ (особенно с SDHB-мутацией в гене), низкодифференцированных НЭО (НЭР). Рекомендуется ПЭТ-КТ с 18 F-L-DOPA ( 18 F-фтор-L-дигидроксифенилаланин) для диагностики МРЩЖ, НЭО, ПГ и ФХЦ. [97,98].] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: 18 F-L-DOPA ( 18 F-фтор-L-дигидроксифенилаланин) является препаратом для визуализации дофаминергической системы. Этот РФП менее эффективен для диагностики метастатической ПГ с SDHB-мутацией. [1. Neuroendocrinology 2015; 101: 1-17 The Status of Neuroendocrine Tumor Imaging: From Darkness to Light? Lisa Bodei, Anders Sundin, Mark Kidd, Vikas Prasad, Irvin M. Modlin DOI: 10.1159/000367850 2. Fluorine-18-fluorodihydroxyphenylalanine Positron-emission Tomography Scans of Neuroendocrine Tumors (Carcinoids and Pheochromocytomas). Zanzi I, Studentsova Y, Bjelke D, Warner R, Babchyck B, Chaly T DOI: 10.4103/jcis.JCIS_107_16] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется при успешной визуализации НЭО с помощью радионуклидных методов планирование соответствующего лечения ( 131 I- MIBG) – см. раздел «Лечение» [44]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется пациентам с НЭО в случае невозможности выполнения ПЭТ/КТ проведение сканирования нейроэндокринных опухолей с однофотонной эмиссионной КТ для стадирования заболевания и оценки распространенности опухолевого процесса. [45,46,47] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: в случае наличия или подозрения на метастазы в печени или при НЭО из невыявленного первичного очага проводится КТ с контрастным усилением. [42 45,46,47]. 2.5 Иные диагностические исследования Рекомендуется с целью установления морфологического диагноза НЭО проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала во всех случаях [3, 48,49]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Стандартом диагностики является выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала, включающего анализ срезов ткани опухоли, окрашенных гематоксилином и эозином, анализ цитологического материала, иммуногистохимические методы (ИГХ анализ срезов ткани опухоли, окрашенных специфическими антителами). Патолого-анатомические исследование с применением ИГХ методов. Морфологический диагноз НЭО определяют на основе системы гистологических критериев, включенных в классификацию опухолей ВОЗ, с учетом конкретной локализации поражения. Патолого-анатомические исследование проводится по стандартным морфологическим параметрам, таким как дифференцировка, структура опухоли, характер роста, клеточные и ядерные характеристики, наличие сосудистой и периневральной инвазии, некрозов и выраженность митотической активности клеток опухоли. Для хирургических образцов обязательно указание размера первичного очага и его распространенности на прилежащие ткани, наличия пораженных ЛУ. Диагностические признаки нейроэндокринной дифференцировки в опухоли включают органоидную модель роста, мелкогранулярный хроматин (зернистая стуктура по типу «соль и перец» - «salt and pepper») и экспрессию нескольких ключевых нейроэндокринных маркеров, выявляемую при ИГХ-исследовании. Верификация эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки новообразования проводится путем окраски срезов опухоли с помощью антител к панцитокератину АЕ1/3, цитокератину 18, цитокератину 20 (для рака из клеток Меркеля), синаптофизину и хромогранину А (ХгА). В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров нейроэндокринной дифференцировки для дополнительной окраски используют антитела к CD56. В сложных диагностических случаях при исследовании метастазов без выявленного первичного очага используются транскрипционные факторы кишечной, легочной и панкреатической дифференцировки (CDX-2, TTF-1, PDX-1). По современным представлениям, ФХЦ, как и любая НЭО, имеет метастатический потенциал, отражающийся, соответствующим grade. Существовавшие ранее категории доброкачественной и злокачественной ФХЦ пересмотрены в пользу подходов, опирающихся на стратификацию риска (классификация опухолей ВОЗ, 2017). Злокачественный потенциал ФХЦ/ПГ должен быть оценен с применением существующих на данный момент систем балльной оценки (PASS или GAPP) и выполнением ИГХ-исследования. При опухоли (-ях) надпочечника, за исключением банальных светлоклеточных аденом коры надпочечника, показано выполнение ИГХ-исследования. Целью исследования являются дифференциальный диагноз тканевой принадлежности опухоли и определение пролиферативной активности [40]. С целью определения уровня пролиферативной активности клеток опухоли и/или метастаза с учетом индекса Ki-67, оценки агрессивности процесса и лекарственной чувствительности новообразования рекомендуется у всех пациентов определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом [3, 48,49]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: данный показатель важно определять не только в первичной опухоли, но и в процессе опухолевой прогрессии при повторных биопсиях метастазов в печени. Рекомендуется всем пациентам с НЭО в качестве дополнительного исследования возможной чувствительности НЭО к аналогам соматостатина определение экспрессии рецепторов SSTR2 с применением моноклональных антител к SSTR2A иммуногистохимическим методом и определение экспрессии рецепторов SSTR5 иммуногистохимическим методом [3,48,49]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Всем пациентам с ФХЦ/ПГ и членам их семей рекомендована консультация врача-генетика с рассмотрением вопроса о проведении генетического обследования. [37, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Генетический поиск может основываться на конкретных фенотипических признаках заболевания и данных семейного анамнеза, однако при их отсутствии предпочтительно использовать комплексную генетическую панель генов (в настоящий момент – наборы из 14–18 генов-кандидатов) Необходимо разъяснять пациентам смысл и результат генетического тестирования до и после его проведения, важность обследования всех прямых родственников. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" Принципы оказания медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля, мелкоклеточным раком легкого, медуллярного рака щитовидной железы изложены в соответствующих клинических рекомендациях. 3.1. Хирургическое лечение (локализованные, резектабельные местно-распространенные и резектабельные метастатические нейроэндокринные опухоли) Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с НЭО, вид оперативного вмешательства определяется характером возникновения, размером и локализацией опухоли, функциональным статусом опухоли, наличием метастазов и осложнений опухолевого процесса (см. комментарии) [42, 54-56, 69]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: хирургические вмешательства при НЭО выполняются с соблюдением основных онкологических принципов (радикализм, абластика, лимфодиссекция). Варианты хирургических вмешательств: удаление первичной опухоли + регионарная лимфодиссекция (типовые операции); комбинированные и сочетанные операции (неклассифицируемые) при резектабельных местно-распространенных НЭО; удаление или деструкция отдаленных метастазов; циторедуктивные операции при функционирующих/гормонпродуцирующих опухолях; при изолированном поражении печени метастазами НЭО показана резекция печени различного объема (атипичные, сегментарные, гемигепатэктомия, расширенная гемигепатэктомия). У ограниченного числа молодых сохранных пациентов при гастриномах без признаков злокачественности, при изолированном поражении обеих долей печени допустима операция – пересадка печени. Операции можно делать в том числе лапароскопическим доступом. 3.2. Адъювантная (послеоперационная) химиотерапия Рутинное применение послеоперационной терапии при НЭО G 1–2 не рекомендуется [53]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: решение о назначении послеоперационной терапии принимается исходя из состояния пациента, опухолевой нагрузки, наличия симптомов прогрессирования с учетом потенциальных пользы и риска для пациента. 3.3. Лекарственная терапия пациентов с неоперабельными НЭО всех локализаций 3.3.1 Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G 1 , G2 Рекомендуется пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G1, G2) с положительным статусом рецепторов соматостатина 2А и/или 5 типов назначение аналогов соматостатина - #октреотид** или ланреотид** [70-73]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: В соответствии с инструкцией по использованию пролонгированных октреотидов лечение начинается с октреотида короткого действия. #Октреотид** короткого действия применяется подкожно в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 недель перед назначением пролонгированных форм, затем при удовлетворительной переносимости рекомендуется пролонгированный #октреотид** длительного действия в дозе 20–30 мг внутримышечно. При прогрессировании возможно использовать более высокие дозы #октреотида** – 40 мг и выше. Доза 10 мг не применяется самостоятельно, а существует только для эскалации рекомендуемой дозы. Для ланреотида** рекомендуемая доза составляет 120 мг подкожно каждые 4 недели [5–8], #при прогрессировании возможно уменьшение интервала между введениями до 3–2 недель или эскалация дозы до 180 мг [31]. При прогрессировании опухолевого процесса или при непереносимости октреотид может быть заменен на ланреотид** [5–8].Также при непереносимости одного из препаратов может быть назначен другой. [31]. Рекомендуется пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G1, G2) при недостаточном контроле симптомов карциноидного синдрома назначение интерферона альфа-2b в комбинации с пролонгированными аналогами соматостатина [9, 73, 87-88]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными (G1, G2) при отсутствии рецепторов соматостатина рекомендовано применение #интерферона альфа-2b по 3 МЕ 3 раза в неделю подкожно, постоянно длительно в качестве 1-й линии [9, 74-75]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы (G1, G2) во II линии после лечения аналогами соматостатина или в I линии терапии при отсутствии рецепторов к соматостатину рекомендуется назначение таргетной терапии: сунитиниба** 37,5 мг (только при НЭО поджелудочной железы), ежедневно постоянно длительно, без перерыва, совместно с октреотидом** (30 мг внутримышечно) или ланреотидом** 120 мг подкожно каждые 4 недели [10, 28, 29]; #эверолимуса** в дозе 10 мг/сут ежедневно постоянно длительно совместно с октреотидом 30 мг или ланреотидом** 120 мг при всех локализациях НЭО (G1, Кi-67 ≤2 %) [11–13, 28, 30, 73]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1) Комментарии: при отсутствии дозировки сутиниба 37,5 мг (25 мг и 12,5 мг) возможно применение режима 4 недели по 50 мг ежедневно, 2 недели перерыв. Рекомендуется при НЭО G2 при значительной массе опухоли и наличии карциноидного синдрома использовать режимы химиотерапии (ХТ), не содержащие цисплатин** и карбоплатин (табл 6) [14, 15, 18-20, 42,51-52, 76-81]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4) Таблица 6. Режимы ХТ Режим Схема Длительность курса #ХЕLOХ [76] #Оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в в 1-й день + #капецитабин 2000 мг/м 2 внутрь в 1–14-й дни 21 день #Метрономный (применяются для лечения ослабленных пациентов) [77] #Капецитабин 500 мг внутрь 3 раза в день, постоянно, длительно Ежедневно, длительно #ТemCap [15] #Темозоломид 150 мг/м 2 внутрь в 10–14-й дни + #капецитабин 2000 мг/м 2 внутрь в 1–14-й дни +- #Бевацизумаб 5 мг/кг в 14 и 28 дни 28 день #Темозоломид [18, 78] #Темозоломид 150–200 мг/м 2 в сутки внутрь в 1–5-й дни 28 день #Метрономный (применяются для лечения ослабленных пациентов) [78] #Темозоломид 75 мг/м 2 внутрь ежедневно в 1-7 дни 14 дней #mFOLFOX [79] #Оксалиплатин 85 мг/м 2 в/в в 1-й день Кальция фолинат 200 мг/м 2 в/в в 1-й день фторурацил 400 мг/м 2 в/в в 1-й день фторурацил 2400 мг/м 2 в/в 46 ч 14 дней #FOLFIRI [80] #Иринотекан 180 мг/м 2 в/в в 1-й день Кальция фолинат 200 в/в в 1-й день фторурацил 400 мг/м 2 в/в в 1-й день фторурацил 2400 мг/м 2 в/в 46 ч 14 дней #mGEMOX [20, 81] #Оксалиплатин 100 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день + #гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день 14 дней 3.3.2 Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G 3 Рекомендуется пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G3) в качестве терапии 1-й линии проведение химиотерапии (см. табл. 7). [42, 51,52, 84] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Таблица 7 . Режимы ХТ [14, 15, 18-20] Режим Схема Длительность курса #ЕР [84] #Цисплатин** 75 мг/м 2 в/в капельно в 1 день Этопозид** 100 мг/м 2 в/в капельно в 1–3-й дни 21 день #ЕС [84] #Карбоплатин** AUC 5 в/в капельно в 1 день Этопозид** 100 мг/м 2 в/в капельно в 1–3-й дни 21 день #ХЕLOХ [76] #Оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в в 1-й день + #капецитабин 2000 мг/м 2 внутрь в 1–14-й дни 21 день #ТemCap [84] #Темозоломид 150 мг/м 2 внутрь в 10–14-й дни + #капецитабин 2000 мг/м 2 внутрь в 1–14-й дни 28 дней #Темозоломид [84] #Темозоломид 150–200 мг/м 2 внутрь в сутки в 1–5-й дни 28 дней #FOLFOX [14] #Оксалиплатин 85 мг/м 2 в/в в 1-й день Кальция фолинат 400 мг/м 2 в/в в 1-й день фторурацил 400 мг/м 2 в/в в 1-й день фторурацил 2400 мг/м 2 в/в 46 ч 14 дней #FOLFIRI [84] #Иринотекан 180 мг/м 2 в/в в 1-й день Кальция фолинат 400 мг/м 2 в/в в 1-й день Фторурацил 400 мг/м 2 в/в в 1-й день Фторурацил 2400 мг/м 2 в/в 46 ч 14 дней #mGEMOX [84] #Оксалиплатин 100 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день + #гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день 14 дней #Метрономные режимы [84] (применяются для лечения ослабленных пациентов) #Темозоломид 100 мг/сут внутрь или #Капецитабин 500 мг 2–3 раза в сутки внутрь Ежедневно длительно Ежедневно длительно Рекомендуется пациентам с высокодифференцированными НЭО (G 3 , Кi-67 >20 %) для контроля симптомов в дополнение к ХТ при положительном статуте рецепторов соматостатина типов 2А или 5 в опухоли назначение #аналогов соматостатина и при наличии карциноидного синдрома интерферона альфа-2b (схемы лечения такие же, как при высокодифференцированных НЭО G1-2 ) [5-8, 54-56, 83] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) 3.3.3 Низкодифферецированный нейроэндокринный рак (нейроэндокринные неоплазии, NEC) (G3 Ki-67 >20 %) Химиотерапия Рекомендуется пациентам с низкодифферецированным нейроэндокринным раком (G3) в качестве терапии 1-й линии проведение ХТ (см. табл. 8) [42, 51,52] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4) Таблица 8. Режимы ХТ [85-86] Режим Схема Межкурсовой интервал #ЕР [86] Цисплатин** 80 или 100 мг/м 2 в/в капельно в 1 день Этопозид** 100 мг/м 2 в/в капельно в 1–3-й дни 21 день #ЕС [85] Карбоплатин** AUC 5 в/в капельно в 1 день Этопозид** 100 мг/м 2 в/в капельно в 1–3-й дни 21 день #IP [85] Цисплатин** 75 мг/м 2 в/в капельно в 1 день Иринотекан 65 мг/м 2 в/в капельно в 1-й, 8-й дни 21 день #IС [85] Карбоплатин** AUC 5 в/в капельно в 1-й день Иринотекан 65 мг/м 2 в/в капельно в 1-й, 8-й дни 21 день # CAV [85] Циклофосфамид 1000 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м 2 в/в в 1-й день , винкристин 1,4 мг/м 2 в/в струйно в 1-й день 21 день **Применяются для лечения ослабленных пациентов В качестве 2-й и последующих линий могут быть использованы комбинации (см. режимы для G 3 НЭО ЖКТ и ПЖ). Рекомендуется пациентам с низкодифферецированным нейроэндокринным раком (G3 Ki-67 >20 %) для контроля симптомов в дополнение к ХТ при положительном статуте рецепторов соматостатина типа 2А или 5 в опухоли назначение #аналогов соматостатина либо при наличии карциноидного синдрома и интерферона альфа-2b (схемы лечения такие же, как при высокодифференцированных НЭО G1-2) [42,51-56]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Биотерапия не применяется самостоятельно в 1-й линии терапии, а существует только как вспомогательный элемент для контроля симптомов. Аналоги соматостатина пролонгированного действия и интерфероны альфа** (см. режимы) при низкодифференцированном нейроэндокринном раке G 3 имеют ограниченное значение и используются для контроля симптомов в дополнение к ХТ при наличии карциноидного синдрома либо при положительном статуте рецепторов соматостатина типа 2А или 5 в опухоли. 3.4 Лечение феохромоцитомы/параганлиомы Рекомендуется всем пациентам с ФХЦ/ПГ предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами, при наличии тахикардии – бета-адреноблокаторами, которые добавляют к лечению альфа-адреноблокаторами после достижения эффекта применения альфа-адреноблокаторов. Исключением являются пациенты с гормонально-неактивными опухолями головы и шеи и нормотензивные пациенты при отсутствии тахикардии и гиповолемического синдрома [35, 93-94]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами и, по показаниям, бета-адреноблокаторами проводится до достижения критериев ее эффективности, которые включают нормализацию уровня артериального давления, достижение целевой частоты сердечных сокращений, ликвидацию индуцированного избытком катехоламинов гиповолемического синдрома. Пациентам с надпочечниковой ФХЦ рекомендована эндоскопическая адреналэктомия. Для больших (>6 см) и инвазивных опухолей предпочтителен открытый доступ для проведения адекватной ревизии и во избежание повреждения капсулы опухоли и ее диссеминирования. Решение эндоскопически оперировать опухоль большого размера подразумевает наличие соответствующего опыта хирургической бригады и соблюдение принципов абластичности [35, 92]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется при вненадпочечниковых ПГ хирургическое вмешательство с открытым доступом. При решении выполнить эндоскопическое удаление вненадпочечниковых неинвазивных ПГ малого размера оперативное лечение только в специализированных ведущих хирургических центрах [35, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) В целях предотвращения аддисонических кризов на фоне заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности при двусторонней ФХЦ/ПГ в рамках синдрома МЭН-2а и Гиппеля–Линдау рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении с одной из сторон частичной адреналэктомии. Пациенту должны быть разъяснены возможные негативные аспекты этой тактики (вероятность местного рецидива и повторной операции в условиях рубцового процесса). При других наследственных синдромах, связанных с более высоким или неопределенным злокачественным потенциалом, проведение органосохраняющих операций требует дальнейшего изучения отдаленных результатов [35, 37, 39, 90]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) Рекомендуется исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или исследование уровня катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин) через 3–6 нед после оперативного лечения ФХЦ/ПГ [37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при положительном послеоперационном уровне метанефринов проведение инструментальных диагностических исследований (раздел 2.4). Злокачественная феохромоцитома При злокачественной ФХЦ/ПГ рекомендовано купировать симптомы гормональной гиперпродукции альфа-адреноблокаторами и бета-адреноблокаторами [95]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) В связи с высокой частотой индолентного течения метастатической ФХЦ рекомендуется рассмотреть возможность применения у бессимптомных пациентов выжидательной тактики до прогрессирования на фоне проведения адренергической блокады в случае, если потенциальная польза применения данной тактики превысит риск для пациента, пациенту должны быть разъяснены возможные негативные аспекты этой тактики [90]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Комментарии: выжидательная тактика включает обследование пациента с частотой 3-6 месяцев в течение первого года, далее 1 раз в год при отсутствии прогрессии. Полихимиотерапия при метастатической ФХЦ/ПГ ограничена по своей эффективности, таргетные препараты малоизучены, рекомендовано применение режима #CVD (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин) в случае, если потенциальная польза его применения превысит риск для пациента [41, 89]. Режим CVD: #Циклофосфамид 750 мг/м2 в 1 день #Дакарбазин 600 мг/м2 в 1 и 2 дни #Винкристин 1,4 мг/м2, но не более РД=2 мг в 1 день, цикл 21 день Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: данные по применению данного режима в настоящее время ограничены, в проведенном в 2014 мета-анализе показаны спорные результаты [89]. Для воздействия на опухолевый рост при злокачественной ФХЦ/ПГ необходимо рассмотреть возможность хирургического лечения, радиотаргетной терапии 131 I-MIBG, при костных метастазах – дистанционной лучевой терапии, пролонгированных ингибиторов костной резорбции [95]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Радиотаргетная терапия 131 I-MIBG по клиническим показаниям проводится при синдромах МЭН (МЭН-2a, МЭН-2b) и синдроме Гиппеля–Линдау [35, 45-47] 3.5 Сопутствующая терапия Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ» (Коллектив авторов: Владимирова Л. Ю.,Гладков О. А.,Когония Л. М.,Королева И. А.,Семиглазова Т. Ю. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–502–511, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-35.pdf) Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ» (Коллектив авторов: Манзюк Л. В., Багрова С. Г., Копп М. В., Кутукова С. И.,Семиглазова Т . Ю. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–512–520, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf) Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ И НАЗНАЧЕНИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ» (Коллектив авторов: Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Шабаева М. М. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–521–530, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf) Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «КОРРЕКЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ» (Коллектив авторов: Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская М. В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–531–544, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf) Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ» (Коллектив авторов: Виценя М. В., Агеев Ф. Т., Гиляров М. Ю., Овчинников А. Г., Орлова Р. В., Полтавская М. Г., Сычева Е. А. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–545–563, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf) Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ» (Коллектив авторов: Королева И. А., Болотина Л. В., Гладков О. А., Горбунова В. А., Круглова Л. С., Манзюк Л. В., Орлова Р. В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–564–574, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf) Принципы нутритивной поддержки у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ№ (Коллектив авторов: Сытов А. В., Лейдерман И. Н., Ломидзе С. В., Нехаев И. В., Хотеев А. Ж. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–575–583, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ ПО КОРРЕКЦИИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (Коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–591–603, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» (Коллектив авторов: Сомонова О. В., Антух Э. А., Елизарова А. Л., Матвеева И. И., Сель- чук В. Ю., Черкасов В. А., DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–604–609, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf) Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕДСТВИЙ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (Коллектив авторов: Автор: Буйденок Ю. В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–610–616, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf) Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов с НЭО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО УПРАВЛЕНИЮ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫМИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ» (Коллектив авторов: Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., Новик А. В., Носов Д. А., Петенко Н. Н., Семенова А. И., Чубенко В. А., Юдин Д. И., DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–636–665, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-48.pdf) Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с НЭО и хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи». "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию пациентов с НЭО в соответствии с общими принципами реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями в зависимости от локализации первичной опухоли (желудок, легкое, ПЖ, прямая кишка и т.д.) (см. соответствующие клинические рекомендации) [58-61]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Рекомендовано пожизненное диспансерное наблюдение пациентов с НЭО после завершения лечения с учетом локализации, типа и статуса опухоли (в течение всей жизни) с соблюдением следующей частоты обследований пациента: в 1-ый и 2-ой годы – 1 раз в 3 мес.; в 3–5-й годы – 1 раз в 6 мес.; после 5 лет – 1 раз в год [54-57]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания в целях раннего начала лекарственной терапии или хирургического лечения в случае хирургически операбельных клинических ситуаций. Объем обследования определяется с учетом локализации, типа и статуса опухоли - см. табл. 16 в приложении Б. Рекомендуется после оперативного лечения ФХЦ/ПГ при отрицательном послеоперационном уровнях метанефринов в целях диагностики возможного местного рецидива, метастатического поражения, появления новой опухоли ежегодное определение уровня метанефринов и проведение топической диагностики один раз в 2–3 года [35, 37]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями. Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного образования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации НЭО или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза НЭО (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях). Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются: наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания. Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются: необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная терапия и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются: завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" 6.1 Основные требования к взятию биологического материала и исследованию маркеров нейроэндокринных опухолей Взятие крови на биохимические маркеры проводится в утренние часы до выполнения любых диагностических и лечебных мероприятий (в том числе биотерапии) со строгим соблюдением необходимых преаналитических факторов, включая 12-часовое голодание. Забор крови для определения уровня метанефринов в крови рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения. Определение хромогранина A в крови и исследование уровня гастрина сыворотки крови необходимо проводить после отмены ингибиторов протонной помпы (1–2 нед), антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа (1–2 дня), до введения аналогов соматостатина. Исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови и исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче необходимо проводить после исключения в течение 2–3 сут ряда продуктов питания (бананы, авокадо, сливы, ананасы, баклажаны, помидоры, грецкие орехи, шоколад, кофе) и лекарственных препаратов, влияющих на уровни исследуемых показателей. Для определения специфических пептидов ( соматостатин, ПП, ВИП, глюкагон ) необходимо проводить взятие крови в специальные вакуумные системы с антикоагулянтом и ингибитором протеолитической активности (апротинин). Сбор суточной мочи для исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче проводится с использованием консерванта (6N соляная кислота). Серийные исследования маркеров должны выполняться с использованием одинаковых тест-систем на базе одной специализированной лаборатории. При переходе на другую тест-систему пациентам должны устанавливаться новые базальные уровни. Результаты и референсные значения, полученные при использовании тест-систем разных производителей, не должны сравниваться. Инструкция по подготовке пациентов к исследованию биохимических маркеров выдается в лаборатории. "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерии качества Выполнена рентгенография и/или КТ органов грудной клетки (при установлении диагноза) Выполнено УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и забрюшинного пространства и/или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства и/или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (при установлении диагноза) Выполнено УЗИ органов малого таза и/или КТ органов малого таза и/или МРТ органов малого таза (при установлении диагноза) Выполнено сцинтиграфия костей всего тела (при установлении диагноза) Выполнено сцинтиграфия нейроэндокринных опухолей (при установлении диагноза) Выполнено ПЭТ КТ всего тела и/или области головы (при установлении диагноза) Выполнена биопсия опухоли и/или измененных регионарных лимфоузлов и/или метастатических очагов (при установлении диагноза) Выполнено патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов определения индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67, экспрессии рецепторов к соматостатину. Выполнена ХТ и/или биотерапия АС и/или биотерапия интерферонами и/или таргетная терапия и/или иммунотерапия и/или ЛТ, при наличии морфологической верификации диагноза и при наличии медицинских показаний и отсутствии медицинских противопоказаний к ХТ и/или биотерапии АС и/или биотерапии интерферонами и/или таргетной терапии и/или иммунотерапия и/или ЛТ "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Артамонова Е.В., д.м.н., заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Бельцевич Д.Г., д.м.н., главный научный сотрудник отдела хирургии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Бохян В.Ю., д.м.н., заведующий отделением диагностическим ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Горбунова В.А., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Делекторская В.В., д.м.н., заведующая лабораторией гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Долгушин М.Б., д.м.н., профессор РАН и РМАНПО, заведующий отделением ПЭТ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Егоров А.В., д.м.н., профессор, заведующий отделением онкологической хирургии УКБ 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Емельянова Г.С., к.м.н., ассистент кафедры онкологии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Каспшик С.М. , врач отделения ПЭТ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Кузьминов А.Е., к.м.н., научный сотрудник отделения биотехнологий № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Любимова Н.В., д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, профессор кафедры биохимии и лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Маркович А.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения научно-консультативных амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Орел Н.Ф., д.м.н., профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. Орлов С.В., член-корр. РАН, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела онкологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России. Орлова К.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения биотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Орлова Р.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», главный специалист по клинической онкологии ГБУЗ СПБГОД. Романов И.С., к.м.н., старший научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Трифанов В.С., к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России. Хомяков В.М., заведующий Торакоабдоминального хирургического отделения Отдела торакоабдоминальной онкохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Петров Л.О., Заведующий отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Пирогов С.С., заведующий Отдела эндоскопии МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Феденко А.А., заведующий Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Болотина Л.В., заведующий Отделения химиотерапии Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Фалалеева Н.А., Заведующий отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Филоненко Е.В., заведующий Центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Блок по организации медицинской помощи: 1. Невольских A.A., д.м.н., профессор, заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2. Хайлова Ж.В., к.м.н., главный врач клиники МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 3. Иванов С.А., д.м.н., профессор РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба − филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 4. Геворкян Т.Г., заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Конфликта интересов нет. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-онкологи; врачи-хирурги; врачи-радиологи; врачи-эндокринологи; врачи-патологоанатомы; студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме в России и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Таблица 1 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3 . Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов. Экономический анализ Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидизации рекомендаций: внешняя экспертная оценка; внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидизации рекомендаций Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений. Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму. Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем 1 раз в 3 года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с НЭО. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации. При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Актуальные инструкции по применению лекарственных препаратов расположены на официальном сайте Минздрава России http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с нейроэндокринными опухолями Таблица 15. Рекомендации по использованию маркеров НЭО (ENETS Consensus Guidelines, 2017) Тип НЭО Маркеры Нефункционирующие ХгА ПП (НЭО ПЖ) НСЕ (НЭО легких и тимуса G 2–3 ) Функционирующие ХгА ПП (НЭО ПЖ и ЖКТ) НСЕ (НЭО легких и тимуса G 2–3 ) Дополнительные маркеры в соответствии с клинической картиной: Карциноидный синдром 5-ГИУК Серотонин Эутопическая и эктопическая гиперсекреция гормонов Гастрин + PH-метрия Инсулин + С-пептид + гликемия Глюкагон Соматостатин ВИП АКТГ, кортизол Кальцитонин ПТГ Пролактин Карциноидная болезнь сердца Pro-BNP: ежегодно для наблюдения пациентов с карциноидным синдромом с целью выявления и контроля течения карциноидной болезни сердца Таблица 16. Рекомендации по наблюдению пациентов с НЭО с учетом локализации, типа и статуса опухоли (в течение всей жизни) Локализация Тип опухоли Статус опухоли Срок наблюдения, мес Биохимические маркеры Эндоскопия КТ/ МРТ/УЗИ, мес СРС мес ПЭТ с 18 F-ФДГ, мес Легкие Типичный карциноид Резецированная 6–12 ХгА, 5-ГИУК, серотонин Бронхоскопия, 5–10 лет 6–12 12–36 – Резидуальная/метастатическая 3–6 Бронхоскопия, 5–10 лет 3–6 12–36 12–24 Атипичный карциноид Резецированная 3–6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин, НСЕ, АКТГ, кортизол, антидиуретический гормон, гистамин Бронхоскопия, 1–3 года 6 12–24 12–24 Резидуальная/метастатическая 3 Бронхоскопия, 1–3 года 3–6 12–24 12–24 Крупноклеточная NEC Резецированная/нерезецированная 2–3 ХгА, НСЕ, 5-ГИУК, серотонин Бронхоскопия при наличии симптомов 2–3 12–24 12–24 Тимус Типичный карциноид Резецированная/резидуальная/метастатическая 6–12 ХгА – 6–12 12–36 12–36 Атипичный карциноид 3–6 ХгА, НСЕ, АКТГ – 3–6 12–24 6–24 Низкодифференцированная NEC Резецированная/нерезецированная 2–3 – 3–6 12–24 6–24 Пищевод G 1–2 Резецированная/нерезецированная 3 ХгА 12 мес или при наличии симптомов 3–6 12–24 – G 3 2–3 12–24 6–24 Желудок Тип 1, G 1–2 Резецированная/нерезецированная 6–12 Гастрин, ХгА, В 12 12 мес или при наличии симптомов – – – Тип 2, G 1–2 Гастрин, ХгА, В 12 , ПТГ, Ca +2 6–12 мес или при наличии симптомов 12 12–24 – Тип 3, G 1–3 2–3 ХгА 2–6 12–24 12–24 Двенадцатиперстная кишка Гастринома, G 1–2 Резецированная 6–12 Гастрин, ХгА, Ca +2 , ПТГ , pH желудочного сока 12 мес или при наличии симптомов 12 12–24 – Гастринома. G 1–2 Нерезецированная 3–6 6–12 мес или при наличии симптомов 6–12 – Другие типы, G 1–2 Резецированная/нерезецированная 3–6 ХгА, соматостатин 12 мес или при наличии симптомов 6–12 – G 3 3 ХгА 3 12–24 12–24 ПЖ Инсулинома, G 1–2 Резецированная 3–6 Инсулин, С-пептид, гликемия, ХгА – – – – Нерезецированная – 3–6 12 – Гастринома, G 1–2 Резецированная 3–6 Гастрин, ХгА, ПП, Ca +2 , ПТГ, В 12, pH желудочного сока – 6–12 12–24 – Нерезецированная – 3–6 12–24 – Другие функционирующие, G 1–2 Резецированная/нерезецированная 3–6 ХгА, ПП, ВИП, глюкагон, соматостатин, серотонин, 5-ГИУК, АКТГ, кортизол – 3–6 12–24 – Нефункционирующие, G 1–2 Резецированная/нерезецированная 3–6 ХгА, ПП – 3–6 12–24 – G 3 Резецированная/нерезецированная 3 ХгА, ПП, ВИП, глюкагон, соматостатин, серотонин, 5-ГИУК, АКТГ, кортизол – 2–3 12–24 12–24 Тонкий кишечник G 1–2 Резецированная 6–12 ХгА, 5-ГИУК, серотонин – 6–12 24 – G 1–2 Резидуальная/метастатическая 3–6 – 3–6 12 – G 3 Резецированная/нерезецированная 3 – 2–3 12–24 12–24 Аппендикс G 1–2 <2 см Резецированная – – – – – – G 1–2 >2 см Резецированная/нерезецированная 3–6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин – 3–12 24 – G 3 3 – 2–3 12–24 12–24 Ободочная кишка G 1–2 Резецированная 6–12 ХгА, 5-ГИУК, серотонин 12–24 мес 6–12 24 – G 1–2 Резидуальная/метастатическая 3–6 При наличии симптомов 3–6 12 – G 3 Резецированная/нерезецированная 3 ХгА 2–3 12–24 12–24 Прямая кишка G 1–2 , <1 см Резецированная 12 ХгА При наличии симптомов – – – G 1–2 , 1–2 см 12 мес или при наличии симптомов 3–12 12–24 – G 1–2 , >2 см 3–12 6–12 мес или при наличии симптомов 3–12 12-24 – G 3 3 3 12 12–24 Метастаз из невыявленного первичного очага G 1–2 Резецированные/метастатическая 3–6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин – 3–6 12 – G 3 3 – 3 12 12–24 Примечание . Таблица адаптирована по “ENETS Consensus Recommendations for the Standarts of Care in Neuroendocrine Neoplasms: follow-up and documentation”, 2017. "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Рекомендуется: при осложнениях ХТ – связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом). 1. При повышении температуры тела до 38 °C и выше: связаться с врачом-онкологом (химиотерапевтом) . 2. При стоматите: диета – механическое, термическое щажение; частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом; обрабатывать полость рта в соответствии с назначением врача-онколога 3. При диарее: диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье. принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога 4. При тошноте: принимать препараты в соответствии с назначением врача-онколога "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":" Название на русском: Шкала оценки общего состояния пациента ВОЗ/ECOG Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 Тип: шкала оценки Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента Содержание и интерпретация: Статус (баллы) Описание общего состояния пациента 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении. 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 Смерть "}]}
]]>{"id":"574_1","name":"C16 Рак желудка","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Рак желудка (РЖ) – гетерогенная группа злокачественных эпителиальных опухолей, исходящих из клеток слизистой оболочки желудка. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) РЖ является полиэтиологичным заболеванием; в качестве основных факторов выделяют следующие: наследственность. Выделяют следующие наследственные раки и наследственные синдромы повышенного риска развития РЖ: наследственный диффузный РЖ. Аутосомно-доминантный синдром, при котором имеются мутации в гене CDH 1 , обеспечивающем клеточную адгезию за счет молекулы Е‑кадгерина. Приводит к развитию перстневидно-клеточного рака, который обнаруживается в 30–50 % случаев. Риск развития РЖ к 80 годам достигает 67 % для мужчин и 83 % для женщин, средний возраст выявления РЖ – 37 лет; синдром Линча (Lynch) (наследственный неполипозный рак толстой кишки, ННРТК). Риск развития РЖ – от 1 до 13 %; синдром ювенильного полипоза. Риск развития РЖ достигает 21 %; синдром Пейтца–Егерса (Peutz–Jeghers). Риск развития РЖ достигает 29 %; семейный аденоматозный полипоз. Риск развития РЖ при нем 1–2 %; инфицирование Helicobacterpylori ; вредные привычки – курение; алиментарные – алкоголь, злоупотребление соленой, жареной, консервированной, маринованной, насыщенной пряностями пищей; употребление продуктов, зараженных микотоксинами; дефицит поступления микроэлементов и витаминов. Фоновые заболевания: хронический атрофический гиперпластический гастрит, аденоматозные полипы, пернициозная анемия, состояния после резекции желудка, болезнь Менетрие (гипертрофическая гастропатия, гиперпластический гигантоскладочный гастрит) [1–6]. 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) РЖ, являясь одной из самых распространенных злокачественных опухолей человека, занимает 5‑е место в структуре заболеваемости в Российской Федерации (РФ) и 3‑е в структуре смертности от злокачественных новообразований. Отмечается географическая гетерогенность заболеваемости с максимальным уровнем в Японии, России, Чили, Корее, Китае, минимальным – в США, Австралии, Новой Зеландии. Мужчины заболевают в 1,3 раза чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет [6, 7]. 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем Злокачественное новообразование (ЗНО) желудка (C16): C16.1 – ЗНО дна желудка C16.2 – ЗНО тела желудка C16.3 – ЗНО преддверия привратника C16.4 – ЗНО привратника C16.5 – ЗНО малой кривизны желудка неуточненной части C16.8 – ЗНО большой кривизны желудка неуточненной части C16.8 – Поражение желудка, выходящее за пределы вышеуказанных областей C16.9 – ЗНО желудка неуточненной локализации. 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 1.5.1. Международная гистологическая классификация эпителиальных опухолей и прединвазивных процессов (ВОЗ, 2019) с кодами МКБ‑О [8] Доброкачественные эпителиальные опухоли и прединвазивные процессы 8148/0 Железистая интраэпителиальная опухоль низкого риска малигнизации 8148/2 Железистая интраэпителиальная опухоль высокого риска малигнигнизации 8213/0 Зубчатая дисплазия низкого риска малигнизации* 8213/2 Зубчатая дисплазия высокого риска малигнигнизации* Дисплазия кишечного типа Дисплазия ямочного типа (желудочного типа) Дисплазия желудочных крипт 8144/0 Аденома кишечного типа низкого риска малигнизации* 8144/2 Аденома кишечного типа высокого риска малигнигнизации* Спорадическая желудочная аденома кишечного типа Синдромная желудочная аденома кишечного типа 8210/0 Аденоматозный полип с дисплазией низкого риска малигнизации* 8210/2 Аденоматозный полип с дисплазией высокого риска малигнигнизации* Злокачественные эпителиальные опухоли 8140/3 Аденокарцинома БДУ 8211/3 Тубулярная аденокарцинома 8214/3 Париетальноклеточный рак 8255/3 Аденокарцинома смешанного строения 8260/3 Папиллярная аденокарцинома БДУ 8265/3 Микропапиллярный рак БДУ 8430/3 Мукоэпидермоидный рак 8480/3 Слизистая (муцинозная) аденокарцинома 8490/3 Перстневидноклеточный рак 8490/3 Диффузный рак (poorlycohesivecarcinoma) 8512/3 Медуллярный рак с лимфоидной стромой 8576/3 Гепатоидная аденокарцинома Панетоклеточный рак 8070/3 Плоскоклеточный рак БДУ 8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак 8020/3 Недифференцированный рак БДУ 8014/3 Крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом 8022/3 Плеоморфный рак 8033/3 Саркоматоидный рак 8035/3 Рак с остеокластоподобными гигантскими клетками 8976/1 Гастробластома* 8240/3 Нейроэндокринная опухоль БДУ 8240/3 Нейроэндокринная опухоль G1 8249/3 Нейроэндокринная опухоль G2 8249/3 Нейроэндокринная опухоль G3 8153/3 Гастринома БДУ 8156/3 Соматостатинома БДУ 8241/3 Энтерохромаффинноклеточный карциноид 8242/3 ECL-клеточный карциноид 8246/3 Нейроэндокринный рак БДУ 8013/3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак 8041/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак 8154/3 Смешанное нейроэндокринное-ненейроэндокринное новообразование (MiNEN) *Нозологические единицы, впервые включенные в настоящую Классификацию ВОЗ (2019) [8]. 1.5.2. Гистологическая классификация инвазивного РЖ по Лаурену (P. Laurén) (1965) Кишечный тип: аденокарцинома представлена разнокалиберными папиллярными и/или железистыми структурами, а также солидными участками, выраженность слизеобразования значения не имеет значения (прототип – аденокарцинома кишечного типа). Диффузный тип : аденокарцинома представлена диффузно растущими клетками с вариабельным содержанием внутри- и внеклеточного муцина, без формирования железистых, папиллярных или солидных участков строения; клетки опухоли могут иметь как перстневидную, так и неперстневидную морфологию (прототип – перстневидноклеточный рак). Смешанный тип: аденокарцинома представлена различными сочетаниями участков кишечного и диффузного типов. Неклассифицируемый тип: к данному типу относятся все виды рака желудка, не имеющие морфологических характеристик ни одного из описанных выше типов [3]. Применение иных морфологических классификационных схем рака желудка ( Goseki , Ming и др.) допустимо, однако не является обязательным элементом гистологического заключения. 1.5.3. Макроскопическая классификация РЖ 1. «Ранний» РЖ (T1N0–3M0): Тип 0 – поверхностные плоские опухоли: Тип 0-I – возвышенный (высота опухоли в 2 и более раза превышает толщину слизистой оболочки); Тип 0-II – поверхностный: 0-IIa – приподнятый тип; 0-IIb – плоский тип; 0-IIc – углубленный. Тип 0-III – изъязвленный (язвенный дефект слизистой оболочки). 2. Распространенный рак желудка: Тип I – грибовидный или полиповидный; Тип II – язвенный с четко очерченными краями (блюдцеобразный); Тип III – язвенно-инфильтративный; Тип IV– диффузно-инфильтративный ( linitis plastica ); Тип V – неклассифицируемые опухоли. 1.5.4. Японская классификация регионарных лимфатических узлов желудка. Стандартную анатомическую номенклатуру лимфатической системы желудка редко используют при лечении пациентов раком желудка, поскольку она не отражает последовательность лимфооттока и прогностическую роль метастатического поражения той или иной группы лимфатических узлов в зависимости от локализации опухоли в желудке. Кроме того, возникла необходимость систематизации объемов вмешательства на лимфатической системе. Наиболее удачной с практической точки зрения является классификация Японской ассоциации по изучению рака желудка (Japanese Gastric Cancer Association, 1998) (табл. 1) [9]. В настоящее время обозначение групп лимфатических узлов по номерам принято большинством хирургов-онкологов и рекомендовано международным сообществом для классификации объемов лимфодиссекции при раке желудка. Принадлежность той или иной группы лимфатических узлов к 1, 2 или 3 этапу лимфооттока может меняться в зависимости от локализации опухоли в желудке. Таблица 1. Принадлежность регионарных лимфатических узлов желудка к 1, 2 или 3 этапу лимфооттока в зависимости от локализации опухоли Группы ЛУ Локализация опухоли UML L, LD LM, M, ML MU, UM U E № 1 – правые паракардиальные 1 2 1 1 1 № 2 – левые паракардиальные 1 М* 3 1 1 № 3 – малой кривизны 1 1 1 1 1 № 4sa – коротких желудочных сосудов 1 М 3 1 1 № 4sb – левые желудочно- сальниковые 1 3 1 1 1 № 4d – правые желудочно- сальниковые 1 1 1 1 2 № 5 – надпривратниковые 1 1 1 1 3 № 6 – подпривратниковые 1 1 1 1 3 № 7 – левой желудочной артерии 2 2 2 2 2 № 8а – общей печеночной артерии (передневерхние) 2 2 2 2 2 № 8р – общей печеночной артерии (задние) 3 3 3 3 3 № 9 – чревного ствола 2 2 2 2 2 № 10 – ворот селезенки 2 М 3 1 1 № 11p – проксимального отдела селезеночной артерии 2 2 2 2 2 № 11d – дистального отдела селезеночной артерии 2 М 3 2 2 № 12а – левые гепатодуоденальные 2 2 2 2 3 № 12b, p – задние гепатодуоденальные 3 3 3 3 3 № 13 – ретропанкреатические 3 3 3 М М № 14v – по ходу верхней брыжеечной вены 2 2 3 3 М № 14а – по ходу верхней брыжеечной артерии М М М М М № 15 – средние ободочные М М М М М № 16а1 – ЛУ аортального отверстия диафрагмы М М М М М № 16а2, b1– cредние парааортальные 3 3 3 3 3 № 16b2 – нижние парааортальные М М М М М № 17 – передние панкреатические М М М М М № 18 – нижние панкреатические М М М М М № 19 – поддиафрагмальные 3 М М 3 3 2 № 20 – пищеводного отверстия диафрагмы 3 М М 3 3 1 № 110 – нижние параэзофагеальные М М М М М 3 № 111 – наддиафрагмальные М М М М М 3 № 112 – задние медиастинальные ЛУ М М М М М 3 (U – верхняя треть, М – средняя треть, L – нижняя треть желудка, D – переход на ДПК, E – распространение на пищевод) *М – поражение лимфатических узлов классифицируется как отдаленные метастазы В соответствии с вышеописанной классификацией определяют объемы лимфодиссекции при раке желудка: D0 – отсутствие лимфодиссекции либо неполное удаление лимфатических узлов 1 этапа; D1 (стандартная лимфодиссекция) – удаление лимфатических узлов 1 этапа (группы 1–6); D2 (расширенная лимфодиссекция) – удаление лимфатических узлов 1 и 2 этапов (перигастральные, лимфатические узлы по ходу ветвей чревного ствола и гепатодуоденальной связки, группы 1–11, 12а, 14v)*; D3 (парааортальная лимфодиссекция) – удаление лимфатических узлов 1, 2 и 3 этапов. Примечания: * – объем D2‑лимфодиссекции варьирует в зависимости от локализации опухоли в желудке и типа хирургического вмешательства (дистальная или проксимальная субтотальная резекция, гастрэктомия); при «раннем» РЖ допускается неполное удаление лимфатических узлов 2 этапа, так называемая лимфодиссекция D1+ (см. «Хирургическое лечение раннего рака желудка»); ** – удаление 13, 14а, 15 групп лимфатических узлов (ЛУ) не входит в объем D3-лимфодиссекции в связи с крайне неблагоприятным прогнозом при их метастатическом поражении; согласно TNM-классификации (международная классификация стадий развития раковых опухолей), UICC поражение лимфатических узлов 3 порядка классифицируется как M1. 1.5.5. Стадирование РЖ по системе TNM 8 изд. Стадирование РЖ основывается на результатах клинического обследования (cTNM) [3]; при отсутствии отдаленных метастазов окончательная стадия устанавливается после операции по результатам гистологического исследования операционного материала (pTNM), при котором должны быть оценены следующие параметры: глубина инвазии опухоли в стенку желудка и выход за ее границы (категория «T»); количество удаленных лимфатических узлов и количество лимфоузлов, пораженных метастазами (категория «N»); для определения категории «N» необходимо исследовать не менее 16 удаленных лимфатических узлов. В тех случаях, когда опухоль оценивают во время или сразу после комбинированного или комплексного лечения, значения категорий cTNM или pTNM сопровождаются префиксом «y». Значения ycTNM или ypTNM характеризуют распространенность опухоли на момент исследования. При вовлечении в опухолевый процесс зоны пищеводно-желудочного перехода аденокарциному, центр которой расположен на 2–5 см ниже анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (III тип по Зиверту), классифицируют и лечат как РЖ. Если центр аденокарциномы, вовлекающей зону пищеводно-желудочного перехода, расположен на уровне зубчатой линии, т.е. в пределах 2 см ниже и 1 см выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (II тип по Зиверту), или в нижней трети пищевода выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода в пределах 1–5 см (I тип по Зиверту), процесс классифицируют и лечат как рак пищевода. Тактика лечения локализованных форм аденокарциномы кардиоэзофагеального перехода I и II типов по Зиверту аналогична тактике лечения рака пищевода, лечение диссеминированных и метастатических форм – аналогично лечению диссеминированного РЖ [3]. Классификация РЖ по системе TNM и группировка по стадиям согласно 8-й редакции Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) представлены в табл. 2 и 3. Таблица 2. TNM-классификация AJCC(8 изд., 2017) Классификация TNM Т – характеристика первичной опухоли, т.е. максимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка Тх Первичная опухоль не может быть оценена Т0 Данных о наличии первичной опухоли не выявлено Tis Карцинома in situ (опухоль в пределах слизистой оболочки без инвазии собственной пластинки)/тяжелая дисплазия T1 Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки, подслизистый слой Т1а Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки Т1b Опухоль захватывает подслизистый слой T2 Опухоль захватывает мышечный слой T3 Опухоль захватывает субсерозную оболочку без инвазии в висцеральную брюшину или прилежащие структуры; к опухолям этой группы относятся также опухоли с инвазией желудочно- ободочной и желудочно-печеночной связки, большого и малого сальников без поражения висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры; при наличии опухолевой перфорации брюшины, покрывающей связки желудка или сальник, опухоль классифицируется как T4 T4 Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) или соседние структуры (интрамуральное распространение опухоли на 12-перстную кишку или пищевод не считается распространением на соседние структуры, но используются для характеристики «T» в случае максимальной глубины инвазии в любой из этих областей) Т4а Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) Т4b Опухоль распространяется на соседние структуры, такие как селезенка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, передняя брюшная стенка, надпочечник, почка, тонкая кишка, забрюшинное пространство N – характеристика состояния регионарных лимфатических узлов (для точной оценки pN необходимо иссечение и исследование не менее 16 лимфоузлов) Nx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах N1 Поражение 1–2 регионарных лимфатических узлов N2 Поражение 3–6 регионарных лимфатических узлов N3 Поражение 7 и более регионарных лимфатических узлов: N3a: поражение 7–15 регионарных лимфатических узлов N3b: поражение 16 и более регионарных лимфатических узлов M – характеристика отдаленных метастазов Mx Наличие отдаленных метастазов установить невозможно M0 Отдаленные метастазы отсутствуют M1 Наличие отдаленных метастазов или наличие опухолевых клеток в смывах/биоптатах с брюшины Таблица 3. Рак желудка: группировка по стадиям (прогностическим группам) Стадирование РЖ по системе TNM, 8 редакция, 2017 г. клиническое патоморфологическое после неоадъювантной терапии Стадия cT cN cM Стадия pT pN M Стадия ypT ypN M 0 Тis N0 M0 0 Тis N0 M0 – – – – I T1 N0 M0 IA T1 N0 M0 I T1 N0 M0 T2 N0 M0 IB T1 N1 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 IIA T1 N1, N2, N3 M0 IIA T1 N2 M0 II T3 N0 M0 T2 N1, N2, N3 M0 T2 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T1 N2 M0 IIB T3 N0 M0 IIB T1 N3a M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N1 M0 T2 N2 M0 T4a N0 M0 T1 N3 M0 III T3 N1,N2 или N3 M0 IIIA T2 N3a M0 III T4a N1 M0 T4a N1,N2 или N3 M0 T3 N2 M0 T3 N2 M0 T4a T4b N1 или N2 N0 M0 T2 N3 M0 IIIB T1 T2 N3b N3b M0 T4b T4b N0 N1 M0 T3 T4a N3a N3a M0 T4a N2 M0 T4b N1 или N2 M0 T3 N3 M0 IIIC T3 T4a N3b N3b M0 T4b T4b N2 N3 M0 T4b N3a или N3b M0 T4a N3 M0 IVA T4b Любое N любое M0 IV Любое Т Любое N М1 IV Любое Т Любое N М1 IVB Любое Т Любое N любое M1 1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Клинические симптомы при РЖ можно разделить на симптомы общего характера (общая слабость, прогрессирующее похудание, ухудшение аппетита, тошнота, анемия, боли в эпигастральной области) и симптомы, обусловленные локализацией, формой роста опухоли, метастазированием. При локализации опухоли в кардиоэзофагеальном отделе возникает дисфагия, при раке антрального отдела желудка с пилоростенозом – тошнота и рвота съеденной пищей. Изъязвленный рак чаще осложняется кровотечением и перфорацией, диффузно-инфильтративный рак, приводящий к уменьшению объема желудка, сопровождается чувством переполнения после приема небольшого объема пищи [11-13]. "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критерии установления диагноза/состояния: данные анамнеза; данные физикального обследования и инструментального исследования; данные патолого-анатомического исследования. 2.1. Жалобы и анамнез Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у всех пациентов с предполагаемым диагнозом рак желудка с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 2.2. Физикальное обследование Рекомендуется у всех пациентов с диагнозом рак желудка провести тщательное физикальное обследование, включая оценку общего состояния по шкале ECOG (см. приложение Г1) и оценку нутритивного статуса пациента по шкале NRS‑2002 (см. приложение Г2) с целью определения тактики сопроводительной терапии и программы нутритивной поддержки [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 2.3. Лабораторные диагностические исследования Рекомендуется всем пациентам с диагнозом рак желудка выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), общий (клинический) анализ мочи с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии : развернутые клинический и биохимический общетерапевтический анализы крови, исследование свертывающей системы крови, анализ мочи выполняются перед планированием любого метода лечения. У пациентов, получающих химиотерапию, перед каждым курсом выполняются клинический и биохимический анализы крови, остальные – по показаниям. 2.4. Инструментальные диагностические исследования Рекомендуется всем пациентам с диагнозом рак желудка выполнять эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) с мультифокальной биопсией опухоли в 6–8 участках с целью определения локализации первичной опухоли в желудке и получения морфологической верификации [5]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: эндоскопическое исследование – наиболее информативный метод исследования для диагностики РЖ, позволяющий непосредственно визуализировать опухоль, определить ее размеры, локализацию и макроскопический тип, оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация), а также получить материал для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнение 6–8 биопсий стандартными эндоскопическими щипцами . При подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат биопсии, что требует повторной глубокой биопсии. Эффективность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии , узкоспектральной визуализации, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики). У пациентов, получающих паллиативную лекарственную терапию, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с целью оценки эффективности терапии выполняется по клиническим показаниям. Рекомендовано ЭГДС дополнить эндосонографией с целью определения дистальной и проксимальной границы опухоли, индекса T и N [4, 5, 14–17]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1). Пациентам с «ранним» РЖ (T1N0–3M0) рекомендуется выполнять эндосонографию желудка в случаях, когда планируется выполнение эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка (EMR) или эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка с диссекцией подслизистого слоя (ESD) [4,5,14–17]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндосонография), выполняемое до начала лечения, позволяет определить глубину инвазии опухоли (T-стадия) и наличие патологически измененных или увеличенных вовлеченных лимфоузлов (N-стадия), также прорастание опухоли в соседние структуры. Данный метод имеет особое значение при «раннем» РЖ (сTcis–T1aN0M0), когда точное определение глубины инвазии и распространенности процесса позволяет планировать органосохранное лечение (эндоскопическая резекция). Рекомендуется выполнять рентгеноскопию пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки при распространении опухоли на пищевод и/или двенадцатиперстную кишку для планирования доступа и объема операции или при наличии симптомов опухолевого стеноза [11-13]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: полипозиционное рентгеноконтрастное исследование позволяет определить локализацию и протяженность опухолевого поражения, выявить распространение на пищевод и двенадцатиперстную кишку, оценить выраженность и протяженность стеноза. Рентгенологическое исследование обладает высокой эффективностью при диффузно-инфильтративном раке желудка, когда из-за подслизистого роста результаты биопсии могут быть отрицательными. Выполнение рентгенографии при раннем раке желудка нецелесообразно ввиду низкой информативности. Всем пациентам с диагнозом рак желудка с целью первичной оценки распространенности опухоли рекомендуется выполнять ультразвуковое исследование (УЗИ) надключичных зон и при невозможности своевременного выполнения КТ/МРТ - брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза [4-5, 18]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: трансабдоминальное УЗИ позволяет выявлять метастатическое поражение печени, увеличение перигастральных и забрюшинных лимфатических узлов, яичников, асцит, а также прорастание опухоли за пределы стенки органа и вовлечение соседних структур. Достоинства метода – неинвазивный характер, простота и доступность исследования, а основные недостатки – влияние субъективных и объективных факторов на точность получаемых сведений (особенности телосложения пациента, подготовленность к исследованию, технические характеристики аппаратуры и опыт врача). Всем пациентам с диагнозом рак желудка рекомендуется выполнять компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным и пероральным контрастированием для оценки распространенности опухолевого процесса и планирования лечения [4,5,19-21]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным и пероральным контрастированием является стандартом уточняющей диагностики при раке желудка в большинстве развитых стран. На практике при невозможности своевременного выполнения КТ/МРТ данные исследования могут быть отчасти заменены УЗИ органов брюшной полости, малого таза и рентгенографией грудной клетки в двух проекциях у пациентов в ситуациях, когда выявление метастазов не имеет клинического значения (например, пациенты с отдаленными метастазами, получающие паллиативную химиотерапию для оценки динамики процесса[22,23]). Пациентам с диагнозом рак желудка IB–III стадией рекомендуется выполнять диагностическую лапароскопию с забором смывов с брюшины для цитологического исследования ( определения) свободных опухолевых клеток в лаваже и забором материала обнаруженных изменений для патолого-анатомического исследования с целью выявления перитонеальной диссеминации и свободных опухолевых клеток в смыве c ,брюшины [5,24-28]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: диагностическая лапароскопия – наиболее точный метод предоперационной диагностики перитонеальной диссеминации, также позволяет определить локализацию и распространение на серозную оболочку первичной опухоли. Диагностическая лапароскопия должна сопровождаться забором материала для патолого-анатомического исследования обнаруженных изменений и забором смывов с брюшины для цитологического исследования - определения свободных опухолевых клеток в лаваже. Цитологическое исследование смывов из брюшной полости является обязательным элементом стадирования опухоли. Выявление опухолевых клеток в смыве из брюшной полости расценивается как M1 и требует соответствующего лечения [4,5,26-27]. Диагностическая лапароскопия – наиболее информативный метод оценки эффективности химиотерапии при перитонеальной диссеминации опухоли. Процедура обязательна при тотальном и субтотальном поражении желудка. С целью оценки распространенности опухолевого процесса при планировании специфического противоопухолевого лечения всем пациентам с диагнозом рак желудка рекомендуется оценить статус лимфатических узлов шеи с помощью УЗИ [29]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется при выявлении по данным КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) очагов, подозрительных на метастатические, выполнить их биопсию под контролем УЗИ/КТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения, например, переводит процесс из локализованного в диссеминированный или очаг является единственным проявлением болезни [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется выполнить позитронно-эмиссионную томографию, ассоциированную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения - с целью подтверждения M1 и определения показаний к хирургическому лечению или лучевой терапии [30,31]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса пациента по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ нижних конечностей, консультации врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и иные диагностические исследования, необходимые для оценки состояния пациента в конкретной клинической ситуации [11-13]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 2.5. Иные диагностические исследования 2.5.1. Патолого-анатомическое исследование У всех пациентов с диагнозом рак желудка после хирургического лечения рекомендуется проводить патолого-анатомическое исследование операционного материала, в заключении рекомендуется отразить следующие характеристики для определения стадии заболевания и прогноза [7, 8] : Гистологический тип опухоли : номенклатура классификации ВОЗ (2019) [8]. Наличие перстневидных клеток в опухоли : не выявлены / доля перстневидных клеток <50 % (аденокарцинома с перстневидно-клеточным компонентом) / перстневидно-клеточный рак. Grade (если применимо): указать только одну степень злокачественности – наихудшую (доля наиболее агрессивного компонента должна быть не менее 15 % от объема инвазивной опухоли). Опухоль прорастает в: собственную пластинку слизистой оболочки / мышечную пластинку слизистой оболочки/ подслизистый слой / мышечный слой / субсерозный слой / серозный слой. Прорастание в соседние структуры: не выявлено / в селезенку / поперечную ободочную кишку / печень / диафрагму / поджелудочную железу / брюшную стенку / надпочечник / почку / тонкую кишку / забрюшинную клетчатку / иное (указать). Прорастание в сальники: не выявлено / большой сальник без прорастания брюшины (и в брюшину сальника) / малый сальник без прорастания брюшины (и в брюшину сальника). Распространение опухоли на стенку двенадцатиперстной кишки: не выявлено / прорастает слизистую оболочку / подслизистый слой / мышечную оболочку / серозную оболочку. Распространение на стенку пищевода: не выявлено / прорастает в слизистую оболочку / подслизистый слой / мышечную оболочку / адвентицию. Тип по Lauren – кишечный / диффузный / смешанный / неклассифицируемый. Проксимальный край резекции – R0 / R1 /R2. Дистальный край резекции – R0 / R1 / R2. Циркулярный край резекции (только для кардиальных опухолей) – (расстояние в мм). Слизистая оболочка желудка вне опухоли. Лимфо/васкулярная инвазия. Периневральная инвазия. Лечебный патоморфоз опухоли (Baсker K.и соавт., Mandard A.M. и соавт. [32, 33]). Количество исследованных лимфатических узлов (должно быть исследовано не менее 16 лимфатических узлов). Количество пораженных лимфатических узлов. Количество лимфатических узлов с м икрометастазами или изолированными опухолевыми клетками . Лимфатические узлы по группам (если были маркированы по группам клиницистом)[3,4,5,8,9,34,35]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: принимая во внимание требования последней классификации ВОЗ (2019), гистологическую градацию аденокарциномы желудка предпочтительно выполнять бинарно, разделяя опухоли на карциномы низкой ( Low grade) или высокой ( High grade) степени злокачественности, заменив применяемую ранее четырехступенчатую схему градации. С целью преемственности схем градации в Приложении Г3 приведена гистологическая градация аденокарцином желудка. Необходимо отметить, что отдельные виды карцином желудка либо всегда имеют единственную (неизменную) степень злокачественности, либо, в связи со значительной редкостью, не имеют ее вовсе. В связи с данными особенностями указывать степень злокачественности в гистологическом заключении для приведенных ниже новообразований необязательно: микропапиллярный рак, перстневидноклеточный рак ( G3), медуллярный рак с лимфоидной стромой ( G3), гепатоидная аденокарцинома, недифференцированный рак ( G4), плеоморфный рак ( G4), cаркоматоидный рак, рак с остеокластоподобными гигантскими клетками, крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом, гастробластома, крупноклеточный нейроэндокринный рак ( G3), мелкоклеточный рак ( G3). В новообразованиях смешанного строения (напр., MiNEN) степень злокачественности должна быть указана для каждого компонента отдельно. Прогноз заболевания оценивается с учетом наиболее злокачественного компонента опухоли смешанного строения. Клинико-морфологические особенности злокачественных эпителиальных новообразований желудка Тубулярная аденокарцинома – наиболее частая разновидность аденокарциномы желудка (45–64 % случаев), прогноз которой напрямую ассоциирован со степенью злокачественности опухоли. Диффузный рак (включая перстневидноклеточный рак) – второй по частоте встречаемости гистологический тип аденокарциномы желудка (20–54 % случаев), всегда имеющий низкую дифференцировку и высокую степень злокачественности. Слизистая (муцинозная) аденокарцинома – частота встречаемости этого варианта аденокарциномы находится в пределах 2,1–8,1 %; генетически данный тип рака отличается от аденокарцином кишечного или диффузного типов (по Лаурену). Папиллярная аденокарцинома – частота встречаемости данного вида рака желудка не превышает 10 %; несмотря на высокую дифференцировку, опухоль отличается высокой частотой метастатического поражения печени и неблагоприятным прогнозом. Аденокарцинома смешанного строения – опухоль встречается в 6–22 % случаев и состоит не менее чем из двух самостоятельных гистологических вариантов аденокарциномы. Прогноз смешанных аденокарцином менее благоприятен по сравнению с монокомпонентными аналогами. Медуллярный рак с лимфоидной стромой – аденокарцинома, канцерогенез которой ассоциирован с вирусом Эпштейна–Барр; частота встречаемости медуллярного рака составляет 1–7 %; несмотря на низкую степень дифференцировки, опухоль отличается благоприятным прогнозом; в сомнительных случаях для верификации диагноза рекомендуется применение флюоресцентной in situ гибридизации ( EBER). Микропапиллярный рак – как самостоятельная опухоль (а не минорный компонент более частых аденокарцином) данный вид рака желудка встречается сравнительно редко и отличается высокой частотой развития лимфогенных метастазов. Плоскоклеточный рак, железисто-плоскоклеточный рак – редкие гистологические варианты рака желудка, которые могут отличаться более агрессивным течением по сравнению с типичной аденокарциномой сходной стадии. Мукоэпидермоидный рак, панетоклеточный рак, париетальноклеточный рак, гепатоидная аденокарцинома, рак с остеокластоподобными гигантскими клетками, крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом, плеоморфный рак, саркоматоидный (веретеноклеточный) рак – крайне редкие разновидности рака желудка; в части случаев для верификации диагноза обязательно применение дополнительных морфологических методов исследования. Недифференцированный (анапластический) рак – всегда является диагнозом исключения и может быть поставлен только при полном исключении аденогенной, плоскоклеточной, нейроэндокринной или иной специализированной дифференцировки опухоли с помощью дополнительных морфологических методов исследования; опухоль отличается более агрессивным течением по сравнению с типичной аденокарциномой сходной стадии. Гастробластома – крайне редкая бифазная опухоль, ассоциированная с транслокацией MALAT- GLI1 и отличающаяся преимущественным поражением мужчин, молодым возрастом пациентов (медиана – 27 лет); для постановки диагноза необходимо выявление транслокации MALAT- GLI1; в связи с редкостью выявления, в настоящее время прогноз не может быть определен [ 3,4,5,8,9,34,35] . 2.5.2. Оценка лечебного патоморфоза У всех пациентов с диагнозом РЖ, которым перед операцией проводили курсы химио- или лучевой терапии, рекомендуется оценка лечебного эффекта (патоморфоза) в операционном материале в соответствии с классификацией Becker K. [32] или Mandard A.M [33] (см. Приложение Г.4). Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии : в настоящее время в мировой практике отсутствует общепринятая схема оценки лечебного патоморфоза ( Tumor Regression Grade , TRG ) в карциномах желудка. Тем не менее экспертная панель ВОЗ предлагает использовать хорошо себя зарекомендовавшие схемы, предложенные Becker K . с соавт. или Mandar d A . M . с соавт. Использование схем оценки лечебного эффекта по Е.Ф. Лушникову или Г.А. Лавниковой не рекомендуется. Оценка лечебного эффекта может проводиться только при исследовании операционного материала и только в инвазивном компоненте остаточной опухоли (требуется тотальное исследование ложа остаточной карциномы). 2.5.3. Дополнительные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования С целью определения показаний к таргетной терапии, в случае местно-распространенной неоперабельной или диссеминированной аденокарциномы при исследовании операционного или биопсийного материала рекомендуется : патолого-анатомическое исследование белка к рецепторам HER2/neu с применением иммуногистохимических методов или определение амплификации гена HER2 методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) для определения показаний к назначению трастузумаба** [36]; определение микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР или дефицита репарации неспаренных оснований ДНК для определения показаний к назначению иммунотерапии [37]; определение экспрессии белка PD-L1 иммуногистохимическим методом в блоках опухоли для определения показаний к назначению антител моноклональных (ингибиторов рецепторов PD-1). Результат является положительным, если комбинированный показатель позитивности (CPS) ≥1. CPS – это отношение числа PD-L1 окрашенных клеток (включая опухолевые, лимфоциты, макрофаги) к общему числу опухолевых клеток, умноженное на 100 [4-5,38]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" 3.1. Хирургическое лечение 3.1.1. Эндоскопическое лечение «раннего» РЖ (cTis–T1aN0M0) Рекомендуется выполнять лечение «раннего» РЖ(сTis–T1aN0M0) с помощью эндоскопических методов у отобранной группы пациентов в соответствии с критериями для эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка (EMR) и эндоскопической резекции слизистой оболочки с диссекцией подслизистого слоя (ESD) (см. ниже «Критерии отбора пациентов для EMR/ESD»)[39-43]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: важной клинической особенностью «раннего» РЖ является низкая частота лимфогенного метастазирования. Общая частота поражения регионарных лимфатических узлов при опухолях категории Т 1 не превышает 10–15%. При инвазии в пределах слизистого слоя этот показатель составляет около 3%, а при вовлечении подслизистого достигает 20 %. При сочетании таких признаков как инвазия в пределах слизистой оболочки, размеры опухоли до 2 см, I, IIa–b тип роста, высокая или умеренная степень дифференцировки, метастазы в лимфатических узлах практически не встречаются [39,40]. Критерии отбора пациентов для EMR или ESD [39,40] : инвазия в пределах слизистой оболочки (включая рак in situ; T1a); аденокарцинома высокой или умеренной степени дифференцировки; I, IIа–b типы опухоли размером до 2 см без изъязвления; отсутствие клинически определяемых ( эндосонография , КТ) метастазов в регионарных лимфоузлах. Показания к эндоскопическому лечению могут быть расширены у пациентов с высоким риском хирургического вмешательства. При планировании эндоскопического лечения всем пациентам выполняют комплексное эндоскопическое обследование с использованием современных методик (рентгеновская компьютерная томография, увеличительная эндоскопия, NBI, хромоэндоскопия, эндосонография) для оценки глубины инвазии и определения истинных границ поражения, включая очаги тяжелой дисплазии [39,40]. Варианты эндоскопического лечения: Рекомендуется выполнение EMR/ESD при размерах опухоли до 10–15 мм и макроскопическом типе роста 0‑IIа [ 39,40]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется выполнение ESD при опухолях большей протяженности, но соответствующих критериям отбора пациентов для EMR/ESD [40] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Рекомендуется подготовка пациента к EMR / ESD как к открытой операции [40]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: наиболее частые осложнения эндоскопического лечения – кровотечение и перфорация, поэтому пациент должен быть подготовлен к эндоскопической резекции слизистой как к открытой операции. В большинстве случаев кровотечение удается оставить с помощью эндоскопических методов гемостаза. После операции назначают ингибиторы протонной помпы до полного рубцевания образовавшегося дефекта слизистой оболочки. Рекомендовано патолого-анатомическое исследование операционного материала – удаленного фрагмента слизистой оболочки, при обнаружении инвазии опухоли в подслизистый слой, опухолевых клеток по краю резекции, размере опухоли более 2 см, выявлении низкодифференцированных форм или наличии лимфо/васкулярной инвазии рекомендовано повторное хирургическое лечение [4,5] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.1.2. Хирургическое лечение при «раннем» РЖ Рекомендуется выполнять хирургическое лечение «раннего» РЖ (сTis–T1aN0M0) у пациентов, не соответствующих критериям отбора для эндоскопического лечения или при отсутствии технических возможности для выполнения эндоскопической резекции слизистой оболочки [4,5, 40, 44-47]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: при «раннем» РЖ у пациентов, не соответствующих критериям отбора для эндоскопического лечения, показано хирургическое вмешательство. Стандартный объем операции при лечении «раннего» рака аналогичен объему при распространенном раке и включает субтотальную резекцию желудка или гастрэктомию с лимфаденэктомией. Учитывая низкую частоту поражения лимфатических узлов второго порядка, согласно рекомендациям Японской ассоциации по РЖ адекватным и достаточным объемом лимфаденэктомии при опухолях T1 является удаление перигастральных лимфатических узлов, а также лимфатических узлов № 7, 8а, 9 (лимфаденэктомия D1+)[ 40]. Лапароскопическая дистальная субтотальная резекция при «раннем» РЖ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности, и не ухудшает прогноз. Лапароскопическая дистальная субтотальная резекция желудка при «раннем» РЖ может быть рекомендована как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами [ 44,45]. 3.1.3. Хирургическое лечение пациентов РЖ при стадии ≥сT1b Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство при РЖ T1b–4NлюбоеM0 [4,5, 40-49]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: онкологические противопоказания к хирургическому вмешательству при РЖ – наличие отдаленных метастазов. Операцию в этих случаях выполняют по витальным показаниям пациентам с осложненным течением опухолевого процесса (перфорация, кровотечение, стеноз) в резекционном объеме, лимфодиссекция не показана. Локальное лечение (хирургия, радиочастотная абляция, стереотаксическая лучевая терапия) олигометастатической болезни может иметь место у тщательно отобранных пациентов с хорошим ответом на лекарственную терапию и с возможностью достижения статуса R0 после хирургического вмешательства. В случаях прогрессирования заболевания в виде изолированного метастатического поражения яичников пациенткам может быть выполнено их хирургическое удаление, однако тактика должна быть обсуждена на мультидисциплинарном консилиуме[5]. При непосредственном распространении опухоли на соседние органы и анатомические структуры (печень, поджелудочную железу, ободочную кишку, диафрагму) выполняют комбинированные операции[ 40, 46-48 ]. Планирование и реализация хирургического лечения при раке желудка включает несколько этапов: выбор оперативного доступа, выбор объема операции на органе, вмешательство на лимфатических путях (лимфодиссекция), выбор способа реконструкции. 3.1.3.1. Выбор оперативного доступа Пациентам с «ранним» РЖ, которым невозможно выполнение EMR/ESD, рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство из открытого или лапароскопического доступа [ 46-48]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии : одним из оперативных доступов является лапароскопический. Выполнение резекционных вмешательств из лапароскопического доступа при раннем раке желудка может быть рассмотрено как стандартная процедура наряду с открытыми вмешательствами при «раннем» дистальном РЖ [44,45]. Роль лапароскопического доступа при операциях у пациентов местно-распространенным РЖ исследуется [49 - 53]. Выполнение вмешательства из лапароскопического доступа при распространенном РЖ, а также в случаях, когда требуется гастрэктомия, может быть рекомендовано только в медицинских организациях с наличием достаточного оснащения и обученных специалистов. У пациентов с диагнозом РЖ при выполнении резекционного вмешательства из открытого доступа рекомендуетс я использовать лапаротомный или комбинированный торако-лапаротомный доступ, в зависимости от уровня поражения пищевода [4,5,46-48]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии : выбор оперативного доступа при открытых операциях зависит от уровня распространения опухоли на пищевод и функционального состояния пациента. При ограниченных опухолях, вовлекающих розетку кардии и переходящих на дистальный отдел пищевода, может использоваться торако-лапаротомный доступ слева либо широкая диафрагмотомия из лапаротомного доступа. При раке с тотальным поражением желудка и переходом на пищевод или раке тела, распространившимся на проксимальный отдел желудка и пищевод, комбинированный абдомино-торакальный доступ не улучшает отдаленные результаты в связи с ранним метастазированием в брюшной полости. В этих случаях рекомендуется абдомино-медиастинальный доступ (в ряде случаев, при высоком пересечении пищевода, с целью безопасного формирования пищеводно-кишечного соустья, возможно применение торакотомии слева по VI межреберью [4,5,46-48]. При РЖ без вовлечения кардиоэзофагеального перехода и пищевода операцию целесообразно выполнять из срединного лапаротомного доступа. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.1.3.2. Выбор объема операции на желудке Рекомендуется выполнять дистальную субтотальную резекцию желудка при раке антрального отдела желудка при отсутствии очагов тяжелой дисплазии и рака in situ в остающейся части желудка [46-48]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: допустимо выполнение дистальной субтотальной резекции у пациентов с низкими функциональными резервами при распространении опухоли на нижнюю треть тела желудка, если она имеет экзофитную или смешанную формы роста (I–II типы по Borrmann). Лимфатические узлы, не удаляемые при данной операции (левые паракардиальные, узлы в воротах селезенки), при раке нижней трети желудка поражаются крайне редко[48]. Рекомендуется выполнять проксимальную субтотальную резекцию желудка при раке кардиоэзофагеального перехода, а также при небольших опухолях кардиального отдела или дна желудка экзофитной или смешанной формы роста [4, 5, 40]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При резектабельном раке желудка типа linitis plastica , недифференцированных формах рака, синдроме наследственного диффузного рака желудка рекомендуется выполнять только гастрэктомию [4, 5, 40]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется выполнять гастрэктомию (ГЭ) – полное удаление желудка с регионарными лимфатическими узлами – во всех случаях, кроме рака антрального отдела желудка при отсутствии очагов тяжелой дисплазии и рака in situ в остающейся части желудка, рака кардиоэзофагеального перехода, а также небольших опухолей кардиального отдела или дна желудка экзофитной или смешанной формы роста, [4, 5, 40] . Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). При резектабельном раке желудка типа linitis plastica, недифференцированных формах рака, синдроме наследственного диффузного рака желудка рекомендуется выполнять только гастрэктомию [4,5,40]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Объем радикальной операции по поводу рака желудка должен включать: удаление единым блоком пораженного желудка (или соответствующей его части) с обоими сальниками, клетчаткой и лимфатическими узлами регионарных зон; пересечение органа на расстоянии не менее 5 см от макроскопически определяемого края опухоли с отграниченным (типы I–II по Borrmann) типом роста и не менее 6–7 см при раке язвенно-инфильтративного и диффузного типов (типы III–IV по Borrmann). Для подтверждения радикальности операции выполняют срочное морфологическое исследование краев резекции по линии пересечения органов [4, 5]. 3.1.3.3. Лимфодиссекция Рекомендуется выполнять стандартный объем лимфодиссекции – D2 при хирургическом лечении РЖ [4,5,40,46-48,54,55]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: поражение регионарных лимфатических узлов при РЖ – один из ведущих прогностических факторов. Общая частота лимфогенного метастазирования при РЖ напрямую зависит от глубины инвазии. При опухолях T1 частота поражения лимфатических узлов не превышает 10–15 %, а при опухолях категории T4b достигает 90 %. Наиболее часто при РЖ поражаются лимфатические узлы 1 и 2 порядка (№ 1–11) – 15,7 и 20,3 % соответственно. При опухолях желудка T1адекватным и достаточным объемом лимфаденэктомии является удаление перигастральных лимфатических узлов, а также лимфатических узлов № 7, 8а, 9 групп (лимфаденэктомия D1+)[40]. Стандартным объемом вмешательства на лимфатической системе при РЖ в настоящее время считают удаление лимфатических узлов 1 и 2 порядка – лимфодиссекция D2. Выполнение парааортальной лимфаденэктомии (D3) нецелесообразно , поскольку она не улучшает выживаемость пациентов и сопровождается большей частотой послеоперационных осложнений) [55]. В настоящее время набор групп лимфатических узлов, удаляемых в процессе лимфодиссекции, связывают не с локализацией первичной опухоли в том или ином отделе желудка, а с типом операции. Варианты лимфодиссекции при ГЭ [ 40 ] : D1‑лимфодиссекция – удаление 1–7 групп лимфатических узлов; D 1+ лимфодиссекция – удаление 1–7, 8а, 9, 11 p групп лимфатических узлов (+110 группы при переходе опухоли на пищевод); D 2‑лимфодиссекция – удаление 1–7, 8а, 9, 10, 11р, 11 d и 12а групп лимфатических узлов (+19, 20, 110 и 111 групп ЛУ при переходе опухоли на пищевод). Варианты лимфодиссекции при дистальной резекции желудка : D1‑лимфодиссекция – удаление 1, 3, 4 sb , 5, 6 и 7 групп лимфатических узлов; D 1+ лимфодиссекция – удаление 1, 3, 4 sb , 5, 6, 7, 8а, 9 групп лимфатических узлов; D 2‑лимфодиссекция – удаление 1, 3, 4 sb , 5, 6, 7, 8а, 9, 11р и 12а групп лимфатических узлов. Варианты лимфодиссекции при проксимальной резекции желудка : D1‑лимфодиссекция – удаление 1, 2, 3а, 4 sb , 4 sa и 7 групп лимфатических узлов; D 1+ лимфодиссекция – удаление 1, 2, 3 a , 4 sb , 4sa и 7 групп ЛУ, а также лимфатических узлов 8 a , 9 и 11p групп (+110 группы ЛУ при переходе опухоли на пищевод); D2‑лимфодиссекция – не предусмотрена Выполнение во всех случаях спленэктомии при РЖ в настоящее время признано нецелесообразным, поскольку не оказывает влияния на прогноз, повышает частоту осложнений и летальность [56,57]. Рекомендуется при хирургическом лечении РЖ выполнять спленэктомию при : непосредственном распространении опухоли на селезенку; локализации T3–4 опухоли на задней стенке и большой кривизне верхней трети тела желудка; интраоперационной травме; наличии определяемых метастазов в лимфатических узлах ворот селезенки; инвазиии опухолью хвоста поджелудочной железы и селезеночных сосудов [4,5,56,57]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2) 3.2. Комбинированное лечение РЖ при отсутствии отдаленных метастазов Рекомендуется у пациентов с диагнозом рак желудка проведение комбинированного лечения по одному из вариантов: 1) при с T≥2NлюбоеM0 – периоперационная химиотерапия [5, 58-62]; 2) в случае начала лечения с R0 оперативного вмешательства и pTлюбоеN1–3M0,pT4N0M0 или pT3N0M0 при наличии одного или нескольких негативных факторов прогноза (низкодифференцированная опухоль, лимфоваскулярная, периневральная инвазия, возраст <50 лет, лимфодиссекция <D2, исследовано менее 15 лимфоузлов) – рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии (ХТ) [5,63,64]; 3 ) после хирургического пособия в объеме R1/2 на первом этапе лечения – адъювантная химиолучевая [65,66] или ХТ [63,64]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). 3.2.1. Периоперационная ХТ Рекомендуется при с T ≥2 Nлюбое M0 использовать режим периоперационной ХТ – комбинацию FLOT - для улучшения выживаемости пациентов [ 60 ]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: режим FLOT: Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Оксалиплатин** 85 мг/м2 в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м2 2-часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 2600 мг/м2 х в/в инфузия 24-часа (допустима инфузия той же суммарной дозы фторурацила** в течение 48 часов) в день 1. Повтор каждые 2 недели В двух рандомизированных исследованиях показано, что проведение ХТ (режимы CF или ECF) на протяжении 8–9 недель до и после хирургического вмешательства приводит к достоверному и значимому повышению частоты R0-резекций, БРВ и ОВ по сравнению с одним только хирургическим лечением. Абсолютный выигрыш в 5-летней ОВ составил 13–14 % [58, 59]. В германском исследовании AIO [60] проведение 4-х курсов ХТ по схеме FLOT до операции и 4-х аналогичных курсов после операции привело к достоверному увеличению ОВ по сравнению с периоперационной ХТ в режиме ECF . Рекомендуется при наличии противопоказаний к применению режима FLOT (возраст, ослабленное состояние) применение режимов mFOLFOX 6 или XELOX ( CAPOX ) для улучшения выживаемости пациентов [61,62]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: Режим mFOLFOX6 - #Оксалиплатин** 85 мг/м 2 в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м 2 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели[61]. XELOX (CAPOX) Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² (при диссеминированном процессе допустимо снижение дозы до 100 мг/м² без потери эффективности) в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели[62]. 3.2.2. Адъювантная ХТ В рандомизированных клинических исследованиях показано, что дополнение хирургического лечения адъювантной ХТ улучшает результаты лечения: назначение после хирургического лечения с D2‑лимфодиссекцией перорального аналога пиримидина Тегафур+[Гимерацил+Отерацил] (S1) в течение 12 мес. [63] при II–III стадиях РЖ привело к достоверному улучшению 5‑летней ОВ с 69 до 78 %, назначение после операции режима XELOX на протяжении 6 мес. – к увеличению 5‑летней БРВ с 53 до 68 % при всех стадиях распространенности: II, IIIA, IIIB [64]. Рекомендовано адъювантную ХТ по схеме XELOX (CAPOX) начинать через 4–6 недель после операции при отсутствии тяжелых осложнений и после нормализации клинико-лабораторных показателей. Продолжительность адъювантной ХТ составляет 6 мес. (8 курсов) [ 64 ]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: режим XELOX (CAPOX) - капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² (при диссеминированном процессе допустимо снижение дозы до 100 мг/м² без потери эффективности) в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели. Согласно результатам ретроспективного анализа данных исследований MAGIC и CLASSIC, целесообразность назначения адъювантной ХТ сомнительна при наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI‑H) или дефекте системы репарации неспаренных оснований (dMMR) в опухоли. Однако из-за недостаточного количества пациентов с MSI‑H в этих исследованиях, окончательные выводы делать преждевременно [ 67, 68]. 3.2.3. Послеоперационная химиолучевая терапия Рекомендуется проведение послеоперационной ХЛТ или химиотерапии в случае нерадикального ( R 1/2, D 1 лимфодиссекция) хирургического вмешательства [4,5,65, 66]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: послеоперационная ХЛТ долгие годы являлась стандартом лечения в США на основании исследования, сравнивавшего адъювантную ХЛТ с чисто хирургическим лечением и последующим наблюдением [69, 70]. Однако негативные результаты исследования CRITICS, не показавшего улучшения ОВ от добавления лучевой терапии к периоперационной ХТ, и позитивные результаты исследований по периоперационной ХТ [71] привели к потере интереса относительно применения адъювантного химиолучевого лечения. 3.3. Лекарственное лечение 3.3.1. Лекарственная терапия местно-распространенной нерезектабельной и диссеминированной аденокарциномы желудка и ПЖП Рекомендуется назначение системной ХТ при местно-распространенной нерезектабельной и диссеминированной аденокарциноме желудка или ПЖП [4, 5, 72–91]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: основным методом лечения диссеминированного рака желудка является лекарственный. 3.3.2. Лекарственная терапия 1 линии Принципы системной лекарственной терапии 1 линии: стандартом ХТ 1 линии при диссеминированном РЖ является комбинация производных платины с аналогами пиримидина, т.е. режимы XELOX, CF, CX, FOLFOX альтернативной комбинацией может служить комбинация #иринотекана ** с аналогами пиримидина: IF, #FOLFIRI. Данные режимы являются равноэффективными, различаясь лишь по профилю токсичности [72-77]; при выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние пациента, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, токсический профиль режимов, а также HER2‑статус опухоли; целесообразность применения антрациклинов в терапии 1 линии подвергается сомнению: по данным крупного рандомизированного клинического исследования III фазы эффективность режима #FOLFIRI равна эффективности режима ECX в терапии 1 линии при меньшей токсичности и лучшей переносимости [74]; инфузионное введение фторурацила ** эффективнее струйного; в комбинациях, основанных на инфузионном введении этого препарата, замена инфузионного введения струйным недопустима [72]; эквивалентом инфузионному введению фторурацила ** является капецитабин **[77] ; #цисплатин** и #оксалиплатин** являются взаимозаменяемыми препаратами, выбор препарата определяется токсическим профилем [4,5, 72]; Оценка эффективности лекарственной терапии выполняется каждые 6-8 недель±1 неделя. Рекомендуется пациентам с диагнозом РЖ назначение комбинированной ХТ (при отсутствии противопоказаний) [4,5,72]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1). Пациентам в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла и/или с сопутствующими заболеваниями средней степени тяжести рекомендуется начало лечения с двойных комбинаций в редуцированных дозах (XELOX, FOLFOX) либо с монохимиотерапии с последующим использованием комбинированных режимов после улучшения общего состояния [4, 5, 72]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Режимы монохимиотерапии 1-й линии: фторурацил** по 800 мг/м 2 /сут х 24 часа в 1–5 дни каждые 4 недели [5]; #Кальция фолинат** 400 мг/м 2 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 часов, каждые 2 недели [5] Капецитабин**: по 2000 мг/м 2 /сут. внутрь (в 2 приема) с 1 по 14 дни, каждые 3 недели [5] Доцетаксел** по 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели [5] #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1; 8; 15 дни каждые 4 недели [5] #Паклитаксел** по 135–175 мг/м² 1 раз в 3 недели [5] Режимы комбинированной химиотерапии 1-й линии: Режим mFOLFOX6 - #Оксалиплатин** 85 мг/м 2 в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м 2 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [75] . XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² (при диссеминированном процессе допустимо снижение дозы до 100 мг/м² без потери эффективности) в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели [5]. #CF, PF: #Цисплатин** 100 мг/м² в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и противорвотных + фторурацил** по 1000 мг/м²/сут 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4, 5 -й дни. Повтор каждые 4 недели [ 76 ] . Модификация режима #CF, PF: #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и противорвотных + фторурацил** по 800мг/м²/сут 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4, 5 -й дни. Повтор каждые 3 недели [77]. #Цисплатин** 75 мг/м2 в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и противорвотных + фторурацил** по 750 мг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4-й дни. Повтор каждые 4 недели [5] #FOLFIRI: #Иринотекан** 180 мг/м 2 в 1 день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2-часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [ 74 ]. XP: Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера первого дня по утро 15 дня цикла + #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно на фоне гипергидратации и противорвотных в 1 день. Повтор каждые 3 недели [77] . Назначение трехкомпонентных режимов ХТ (DCF, mDCF, FLOT, FOLFORINOX, EOX) рекомендовано пациентам в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0–1 балл), не обремененным сопутствующими заболеваниями, без нарушения функции внутренних органов; обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии [72, 76, 78-85]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: Трехкомпонентные режимы: FLOT : Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Оксалиплатин** 85 мг/м 2 в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м 2 2-часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 2600 мг/м 2 х в/в инфузия 24-часа (допустима инфузия той же суммарной дозы фторурацила** в течение 48 часов) в день 1. Повтор каждые 2 недели [ 60 ]. EOX: Эпирубицин** 50 мг/м² в/в струйно в день 1 + #оксалиплатин** 130 мг/м²в/в капельно в день 1 + капецитабин** по 625 мг/м²х 2 р/сут внутрь c 1 по 21 дни. Повтор каждые 3 недели[ 84, 85]. DCF: Доцетаксел** 75 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Цисплатин** 75 мг/м² в/в капельно на фоне гипергидратации и противорвотных в день 1 + фторурацил** по 750 мг/м² в сутки х 24-часовая инфузия в дни 1, 2, 3, 4, 5. Повтор каждые 3 недели [76 ,78 ]. mDCF: Доцетаксел** 40 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Цисплатин** 40 мг/м 2 в день 3 + фторурацил** 2000 мг/м 2 в день 1 в виде непрерывной в/в инфузии, длительностью 48 часов. Повтор каждые 2 недели [ 79 ]. # FOLFIRINOX: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х2 час в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [ 80, 81, 83 ]. Модификация # FOLFIRINOX: #Иринотекан** 180мг/м² в 1 день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м² х2 час в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 250 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2200 мг/м 2 , длительностью 48 часов. Повтор каждые 2 недели [ 82 ] . При общем состоянии ECOG 3 балла или наличии тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендовано симптоматическая терапия [4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 3.3.2.1. Продолжительность ХТ Рекомендуется проведение цикловой ХТ 1 линии на протяжении 18 недель (т.е. 6 трехнедельных или 9 двухнедельных циклов) с последующим динамическим наблюдением до прогрессирования болезни [4, 5]. При нарастающем эффекте лечения возможно проведение ХТ до прогрессирования болезни, роль поддерживающей терапии аналогами пиримидина не доказана. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: в случае прогрессирования болезни на фоне проведения адъювантной ХТ или в первые 6 месяцев после ее окончания, адъювантную ХТ следует считать 1 линией лечения, что требует изменения режима последующей лекарственной терапии 2 линии. Если прогрессирование болезни регистрируется через 6 и более месяцев после окончания адъювантной ХТ, то возможно возобновление лечения по той же схеме [86]. 3.3.3. Лечение диссеминированного HER 2+ РЖ (ИГХ HER 2/ neu 3+ или HER 2/ neu 2+/ FISH + Рекомендуется при диссеминированном HER2+ РЖ (при гиперэкспрессии / амплификации HER2) применение трастузумаба** в комбинации с ХТ в качестве первой линии лечения [87-91] с последующей поддерживающей монотерапией трастузумабом до прогрессирования болезни в случае 18-недельного курса химиотерапии. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: Режимы назначения трастузумаба**: по 6мг/кг (первая нагрузочная доза = 8 мг/кг) каждые 3 недели в составе трехнедельных циклов лечения (XELOX, XP) с последующей поддерживающей терапией трастузумабом в том же режиме [87-89]; по 4 мг/кг (первая доза=6 мг/кг) каждые 2 недели в составе двухнедельных циклов лечения (mFOLFOX6, FOLFIRI) [90,91] с последующей поддерживающей терапией трастузумабом в том же режиме или по 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб** в комбинации с 6–8 курсами ХТ с последующей поддерживающей терапией трастузумабом** в монорежиме до прогрессирования болезни достоверно увеличивает ОВ. Схемы химиотерапии с трастузумабом: #T-XP (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли): Трастузумаб** 6 мг/кг в 1 день ( первая нагрузочная доза = 8 мг/кгв 1 день первого курса, затем каждые 21 день) + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла, или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно в 1 день на фоне гипергидратации и противорвотных. Повтор каждые 3 недели.[ 87,88 ]. #T-XELOX (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли): Трастузумаб** 6 мг/кг в 1 день ( первая нагрузочная доза = 8 мг/кг в 1 день первого курса, затем каждые 21 день) + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла, или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла +#Оксалиплатин** 130 мг/м² в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели [ 89 ]. #T- m FOLFOX6 (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER -2 в опухоли): #Трастузумаб** по 4 мг/кг в день 1 (первая, нагрузочная доза=6 мг/кг в день 1 первого курса) + #Оксалиплатин** 85 мг/м 2 в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м 2 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [ 90 ]. # T - FOLFIRI (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER -2 в опухоли): #Трастузумаб** по 4 мг/кг в день 1 (первая, нагрузочная доза=6 мг/кг в день 1 первого курса) +#Иринотекан** 180 мг/м 2 в 1 день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2-часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [ 91 ]. 3.3.4. Лекарственная терапия 2-й и последующих линий При прогрессировании болезни на фоне или в течение 3 месяцев после окончания ХТ 1 линии и удовлетворительном общем состоянии пациентам рекомендуется терапия 2 линии препаратами, не вошедшими в 1 линию лечения, при длительности интервала наблюдения (т.е. от момента окончания последнего курса ХТ до регистрации прогрессирования болезни) более 3 месяцев во 2 линии лечения возможна реинтродукция режима 1 линии [86]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется проведение монохимиотерапии (#иринотекан ** , доцетаксел ** , еженедельный #паклитаксел ** ) во 2 линии пациентам со статусом ECOG 0–2 [92-96] при отсутствии противопоказаний или применение комбинированных режимов в зависимости от конкретной клинической ситуации [97]. При HER2‑позитивных процессах продолжение трастузумаба ** во 2 линии лечения не рекомендуется ввиду неэффективности.[98-100] Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: cравнение доцетаксела** и #иринотекана** во 2 линии лечения показало их равную эффективность [95]. Еженедельный #паклитаксел** обладает схожей с #иринотеканом** эффективностью, но лучшей переносимостью [96]. Добавление к еженедельному #паклитакселу** рамуцирумаба** (анти- VEGFR-2 антитело) достоверно улучшает объективный эффект, ВБП и ОВ по сравнению с одним #паклитакселом** [101]. Рамуцирумаб** в монотерапии также продемонстрировал достоверное улучшение ОВ по сравнению с оптимальной симптоматической терапией [102], однако предпочтительнее его назначение в комбинации с #паклитакселом**, если же ранее у пациента отмечалось прогрессирование болезни на таксанах – то с #иринотеканом** или режимом # FOLFIRI [103, 104, 105 ]. Длительность терапии 2 и последующих линий определяется эффективностью и переносимостью лечения, может проводиться до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности. Режимы монотерапии: #Иринотекан** по 150мг/м² 1 раз в 2 недели [92, 94, 96]. #Иринотекан** 250 мг/ м 2 каждые 3 недели при первом курсе с возможным постепенным увеличением разовой дозы до 350 мг/м 2 1 раз в 3 недели в зависимости от токсичности[95]. Доцетаксел** по 60 или 75 мг/м² 1 раз в 3 недели [93, 95]. #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1; 8; 15 дни каждые 4 недели [96, 101]. Рамуцирумаб** 8 мг/кг 1 раз в 2 недели[102]. Режимы комбинированной терапии: #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1, 8, 15 дни + рамуцирумаб** 8 мг/кг в 1, 15 дни. Повтор каждые 4 недели [101]. #Иринотекан** 150мг/м 2 в 1 и 15 дни + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 15 дни каждых 4 недели (режим применяется при непереносимости #паклитаксела** или рефрактерности к доцетакселу**)[103, 106]. #FOLFIRI: #Иринотекан** 180 мг/м 2 в 1 день (с возможной редукцией разовой дозы до 150 мг/м 2 ) + #Кальция фолинат** 400 мг/м 2 х 2 часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [97, 107, 108,]. # FOLFIRI + рамуцирумаб**: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 и 15 дни + #Кальция фолинат** 400 мг/м 2 2 часа в/в инфузия в 1 и 15 дни + фторурацил** 400 мг/м 2 в/в струйно в дни 1 и 15 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м 2 , длительностью не менее 46 час + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 15 дни. Повтор каждые 4 недели (режим применяется при непереносимости паклитаксела** или рефрактерности к доцетакселу) [104, 105]. #XELIRI: #Иринотекан** 200 мг/м² в день 1 + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 8 дни . Повтор каждые 3 недели [104]. #XELIRI: #Иринотекан** 250 1 (18-200) мг/м² в день 1 + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла. Повтор каждые 3 недели [109, 110]. 1 Примечание. В связи с наличием в литературе отдельных работ, свидетельствующих о высокой токсичности разовой дозы иринотекана 250 мг/м 2 в режиме XELIRI в первой линии лечения при колоректальном раке [111, 112], целесообразно во второй линии лечения пациентов диссеминированным раком желудка применение редуцированных доз иринотекана (180-200мг/м2) в составе данного режима . В 3 и последующих линиях лечения пациентам в удовлетворительном общем состоянии ( ECOG 0–2) и экспрессией PD ‑ L 1 CPS ≥1 рекомендуется применение пембролизумаба** [113], при опухолях с высоким уровнем микросателлитной нестабильности–начиная со 2-й линии. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3). Ко мментарии: режим дозирования - Пембролизумаб** 200 мг каждые 3 недели. Вопрос о проведении и характере третьей и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учетом функционального статуса пациента, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности препаратов и желания пациента. Проведение 3-й и последующих линий рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии ( ECOG 0–2) при отсутствии тяжелых нарушений функции внутренних органов. Наибольший выигрыш от применения пембролизумаба**наблюдается у пациентов с высоким уровнем микросателлитной нестабильности ( MSI‑ H) в опухоли и CPS ≥10. Рекомендовано применение иммунотерапии #ниволумабом** (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в 3 и последующих линиях лечения вне зависимости от экспрессии PD-L1 в целях улучшения выживаемости пациентов [114, 115, 116]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: По данным рандомизированного исследования применение иммунотерапии #ниволумабом** (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в 3 и последующих линиях лечения достоверно увеличивает ОВ пациентов по сравнению с оптимальной симптоматической терапией вне зависимости от экспрессии PD- L1: медиану ОВ – с 4,14 до 5,26 мес. [ HR 0,62 (0,51–0,76), p<0,0001], 1-годичную выживаемость – с 11,6 до 27,3%, 2‑годичную выживаемость – с 3,2 до 1,6 % [114]. Аналогичные данные были получены в исследовании CheckMate 032 на европейской популяции больных [115]. В соответствии с инструкцией к препарату ниволумаб в монорежиме рекомендуется применять в следующих режимах: по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или по 240 мг 1 раз в 2 недели или по 480 мг 1 раз в 4 недели [116] 3.4. Иное лечение 3.4.1. Оптимальная симптоматическая терапия и сопроводительная терапия Оптимальная симптоматическая терапия (ОСТ), направленная на устранение симптомов заболевания, (см. раздел 1.6 Клиническая картина) рекомендуется всем пациентам с симптомным течением РЖ [4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: целью ОСТ является профилактика и облегчение симптомов заболевания, поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае РЖ меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни [5]. Рекомендуется пациентам с симптомами острого кровотечения выполнить срочное эндоскопическое исследование, системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения [117]. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза рекомендовано экстренное хирургическое вмешательство [118]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) В качестве альтернативного метода контроля рецидивирующих опухолевых кровотечений при диссеминированном процессе рекомендована паллиативная лучевая терапия (РОД 3 Гр, СОД 30 Гр) [119]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) Рекомендуется пациентам с признаками опухолевого стеноза выполнить установку саморасправляющегося стента в зону опухолевого стеноза [120-122], при невозможности - оперативное лечение: гастроеюностомия, паллиативная резекция/гастрэктомия у отдельных пациентов; чрескожная эндоскопическая или интервенционная гастростомия для питания пациентов с дисфагией; эндоскопическая или хирургическая еюностомия у пациентов со стенозом на уровне средней или нижней трети желудка [123, 124] . Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии : необходимость устранения опухолевого стеноза может возникать на всех этапах лечения и достигается различными подходами: эндоскопическими процедурами (баллонная дилатация, электро-, аргонно-плазменная или лазерная деструкция, постановка внутрипросветных саморасправляющихся стентов). Эндоскопические реканализации дают быстрый, но кратковременный эффект и подходят в случаях, когда в ближайшее время будет начато эффективное лечение (ХТ, хирургическое лечение). Рекомендуется проведение энтеральной и парентеральной нутритивной поддержки у пациентов при планировании радикального и паллиативного лечения на основании проведенной оценки нутритивного статуса (см. п. 4) [125]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 3.4.2. Обезболивающая терапия Порядок и принципы оптимального выбора противоболевой терапии при наличии у пациентов РЖ хронического болевого синдрома соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи» (ID:КР400, год утверждения 2018, www.cr.rosminzdrav.ru). Рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии, многокомпонентной трехступенчатой медикаментозной терапии (включая противоязвенную), локорегионарной анестезии в зависимости от причины болевого синдрома [126]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). 3.4.3. Особые клинические ситуации Хирургическое лечение [4] Не рекомендуется хирургическое удаление первичной опухоли и/или метастазэктомия при первично неоперабельном местно-распространенном или диссеминированном/метастатическом РЖ рутинно, т.к. эта процедура не увеличивает продолжительность жизни [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется паллиативная резекция желудка/гастрэктомии и/или метастазэктомия в следующих случаях: 1) жизнеугрожающие осложнения опухолевого процесса, не купируемые консервативно (перфорация желудка, повторные кровотечения, опухолевые стенозы и т.д.); 2) переход исходно диссеминированного или исходно нерезектабельного местно-распространенного процесса в операбельное состояние в результате эффекта лекарственной терапии при возможности выполнения операции R0; 3) олигометастатическая болезнь при возможности выполнения операции R0. Описаны отдельные случаи длительного выживания пациентов после удаления единичных метастазов в печени, забрюшинных лимфоузлах, легких, метастазов Крукенберга [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Внутрибрюшинная гипертермическая ХТ (HIPEC)и внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) вне рамок клинических исследований не рекомендуются [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Перстневидноклеточный РЖ отличается крайне неблагоприятным прогнозом, характеризуется меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ - лечение рекомендовано проводить в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению РЖ, иных методов лечения в настоящее время не разработано [4,5]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" 4.1.Предреабилитация Рекомендуется проведение предреабилитации всем пациентам со злокачественными опухолями желудка [125]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Предреабилитация включает в себя физическую подготовку (ЛФК), психологическую поддержку, коррекцию нутритивного статуса и информирование пациентов. Проведение кардиореспираторной подготовки и оптимизация физического состояния ускоряют функциональное восстановление, сокращает сроки пребывания в стационаре и снижает частоту развития осложнений и летальных исходов на фоне лечения онкологического заболевания [125]. Рекомендуется проведение энтеральной и парентеральной нутритивной поддержки пациентам при наличии хотя бы одного из ниже перечисленных факторов: непреднамеренное снижение массы тела за последние 3 месяца на 10% и более, индекс массы тела менее 20 кг/м 2 , ухудшение возможности приема пищи за последнюю неделю, низкий объем пищи (калорийность менее 1500 ккал/сут). [127-129]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: целесообразно оценить нутритивный статус и решить вопрос о назначении нутритивной поддержки. По шкале NRS -2002 (Приложение Г2) нутритивная поддержка (НП) назначается при сумме баллов 3 и более, куда включается обширное вмешательство на органах брюшной полости – 2 балла, еще 1 балл добавляют при возрасте более 70 лет или потери массы тела на 5 % за 3 мес. (3,5 кг при исходной массе тела 70 кг) или удовлетворении нормальных пищевых потребностей на 70 % и менее. Нутритивная поддержка назначается из расчета поступления белка 1 г/кг/сут иэнергии 20–30 ккал/кг/сут. Возможно применение специальных питательных смесей: Импакт, Клинутрен, Нутридринк компакт протеин****, Нутрикомп дринк плюс, Суппортан напиток, Фортикер, Нутриэн стандартные смеси и направленного действия – по 400-600 мл в сутки путем сиппинга. Необходимо выделять пациентов с выраженной нутритивной недостаточностью для более ранней консультации диетолога, реаниматолога или специалиста по лечебному питанию (нутрициолога) и решения вопроса о проведении более интенсивной программы коррекции нутритивного статуса, в том числе с применением парентерального питания. К данной группе относятся пациенты с индексом массы тела ИМТ <18,5; потерей массы тела более 5 % за месяц или более 15 % за 3 месяца; потреблением менее 25 % от должной нутритивной потребности. В эту же группу необходимо отнести пациентов с дисфагией от III степени и выше. Данной категории пациентов может понадобиться интенсивная инфузионная терапия для коррекции водно-электролитного баланса) [127-128]. Рекомендуется сообщать пациентам о необходимости отказа от курения и алкоголя оптимально за 2 месяца до операции, рекомендованы занятия ЛФК со специалистом ЛФК или в домашних условиях (комплекс физической нагрузки средней интенсивности с аэробной и анаэробной нагрузкой) не менее 15 минут в день 6–7 раз в неделю, дополнительная питательная поддержка, работа с психологом для преодоления тревоги и депрессии (начинается не менее чем за 14 дней до операции) [127]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). 4.2. Хирургическое лечение 4.2.1. Первый этап реабилитации (послеоперационная реабилитация) Рекомендуется при планировании и проведении хирургического лечения следовать протоколам fast-track rehabilitation («быстрый путь») и ERAS (Enhanced recovery after surgery – ускоренное восстановление после операции), в которые входят мероприятия по информированию и подготовке пациента к операции, отказ от рутинного использования инвазивных процедур без доказанной эффективности (механическая очистка кишечника, ранняя госпитализация в стационар, предоперационное голодание), комплексное обезболивание, специализированные протоколы проведения анестезиологического пособия, отказ от рутинного использования катетеров и дренажей, ранняя мобилизация пациентов с первых-вторых послеоперационных суток (активизация и вертикализация) [ 130-133]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: данные протоколы являются безопасными, уменьшают длительность пребывания в стационаре, снижают число нехирургических осложнений и не увеличивает общее количество послеоперационных осложнений. Рекомендуется раннее энтеральное питание (в течение первых 24 часов) с постепенным увеличением объема и выходом на целевые показатели по поступлению белка и энергии на 3–6 день [134-135]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии : выбор между пероральным или назоеюнальным питанием пока не очевиден. В ограниченном количестве исследований раннее пероральное питание не приводило к увеличению количества осложнений или длительности госпитализации, поэтому можно рассматривать его применение [136-138]. При невозможности перорального питания возможно организовать энтеральное питание через зонд или микроеюностому, установленные интраоперационно. Энтеральное питание любым доступом имеет преимущества над парентеральным в части ускорения восстановления моторики ЖКТ и профилактики осложнений [135-138]. Рекомендуется мультимодальное мультидисциплинарное купирование болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде [126]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: сочетание обезболивающей фармакотерапии, физиотерапии, ЛФК, лечения положением, психологической коррекции, чрескожной электростимуляции и применение акупунктуры может давать хорошие результаты [126]. 4.2.2. Второй этап реабилитации Рекомендуется выполнение комплексов ЛФК на сопротивление по 15 – 20 минут в день 2 раза в неделю с постепенным увеличением длительности тренировок после проведения радикального хирургического лечения по поводу рака желудка по рекомендации специалиста, аэробные нагрузки низкой, затем средней интенсивности длительностью до 150 минут в неделю, работа с психологом (индивидуальные/групповые занятия) для оптимизации восстановления физической формы и улучшения качества жизни пациента [139-141]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). 4.2.3. Третий этап реабилитации У пациентов, находящихся в ремиссии, рекомендуется применение комплексной программы, включающей поддержание стабильной массы тела, нутритивную поддержку, занятия с психологом, активный образ жизни и регулярные занятия ЛФК (аэробные нагрузки низкой интенсивности с постепенным увеличением до аэробной нагрузки умеренной интенсивности) с целью улучшения кардиореспираторной выносливости и качества жизни. Имеются данные, что это может способствовать увеличению общей выживаемости [141,142]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется у пациентов с хроническим недостаточным потреблением пищи и при неконтролируемой мальабсорбции продолжить нутритивную поддержку в домашних условиях [141]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 4.2.4. Химиотерапия Пациентам, получающих адъювантную химиотерапию, рекомендуется нутритивная поддержка (см. п. 4.1), выполнение комплекса упражнений с нагрузкой с сопротивлением на основные группы мышц в домашних условиях, аэробных нагрузок средней интенсивности до 150 минут в неделю в сочетании с занятиями с психологом в целях профилактики усталости, обусловленной лечением [ 143-145]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарии: раннее начало физических нагрузок в сочетании с психологической поддержкой при проведении химиотерапии помогает профилактике мышечной слабости, возникновению и прогрессированию саркопении, снижению толерантности к физической нагрузке, улучшает качество жизни, психологическое состояние пациентов, уменьшает проявления полинейропатии. Пациентам с симптомами периферической полинейропатии, индуцированной химиотерапией, рекомендуются упражнения на тренировку баланса, низкоинтенсивная лазеротерапия [146-148]. Уровень убедительности рекомендаций –В (уровень достоверности доказательств –3) Комментарий: упражнения на тренировку баланса более эффективны для коррекции полинейропатии, чем сочетание упражнений на выносливость и силовых упражнений [144]. Рекомендуется низкочастотная магнитотерапия в лечении периферической полинейропатии на хоне химиотерапии [ 147]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). Рекомендуется чрескожная электростимуляция в течение 4 недель 20 мин в день для лечения полинейропатии при проведении химиотерапии [148]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5). Рекомендуется проведение низкоинтенсивной лазеротерапии в профилактике и лечении мукозитов полости рта на фоне химиотерапии [149,150]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1). Рекомендуется использование систем охлаждения кожи головы, для профилактики алопеции на фоне химиотерапии [151]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" С целью профилактики РЖ рекомендуется диета с исключением термического и механического повреждения слизистой оболочки желудка, отказ от курения и алкоголя, своевременное лечение фоновых и предопухолевых заболеваний, в том числе с применением внутрипросветных эндоскопических вмешательств.[152] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5). При наследственном раке с мутацией в гене CDH1 рекомендуется активное наблюдение с обследованием каждые 6–12 месяцев [148, 149] Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: При наследственном раке с мутацией в гене CDH1 ряд авторов рекомендуют профилактическую гастрэктомию без D2 лимфодиссекции в возрасте 18–40 лет. У женщин с мутированным геном CDH1 повышен риск развития рака молочной железы [153,154]. Рекомендуется после завершения лечения по поводу РЖ для раннего выявления прогрессирования заболевания с целью раннего начала лекарственной терапии, повторной операции при рецидиве опухоли, а также выявления метахронных опухолей соблюдать следующую периодичность контрольных обследований: после выполнения радикальных операций – в первые 1-2 года физикальное обследование пациентов и сбор жалоб проводятся каждые 3–6 месяца, на сроке 3–5 лет – 1 раз в 6–12 месяцев. После 5 лет с момента операции визиты проводятся ежегодно или при появлении жалоб. У пациентов с высоким риском рецидива перерыв между обследованиями может быть сокращен [4, 5]; после эндоскопической резекции слизистой оболочки или подслизистой диссекции – выполняют ЭГДС каждые 3 месяца в первый год, каждые 6 месяцев на второй и третий годы, далее – ежегодно [4, 5]. Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: объем обследования при визитах: Сбор анамнезаи физикальное обследование. Общий (клинический) анализ крови развернутый и ианализ крови биохимический общетерапевтический(по клиническим показаниям). ЭГДС (по плану – см. выше). УЗИ или КТ органов брюшной полости (по клиническим показаниям) Рентгенография органов грудной клетки (по клиническим показаниям) Контроль нутритивного статуса, рекомендации по лечению нутритивной недостаточности. Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания желудка врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями желудка. Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания желудка в ходе оказания ему скорой медицинской помощи таких пациентов переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями желудка, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями желудка, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями желудка, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования желудка (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях). Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями желудка, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний желудка, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями желудка, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология» определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов, с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме является: наличие осложнений РЖ, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т.д.) рака желудка. Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме является: необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лекарственная терапия, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная и другие виды лучевой терапии, и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. Показанием к выписке пациента из медицинской организации является: завершение курса лечения, или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условиях отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":""},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнена ЭГДС (при установлении диагноза) Да/Нет 2. Выполнен анализ уровня опухолевых маркеров в крови Да/Нет 3. Выполнена рентгенография желудка при распространении опухоли на пищевод или признаках стеноза (при установлении диагноза и по клиническим показаниям) Да/Нет 4. Выполнена биопсия опухоли желудка с последующим морфологическим и/или иммуногистохимическим исследованием (при установлении диагноза) Да/Нет 5. Выполнена компьютерная томография органов грудной клетки Да/Нет 6. Выполнено ультразвуковое исследование шейных и надключичных лимфатических узлов Да/Нет 7. Выполнена компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и МРТ малого таза с в/в и peros усилением Да/Нет 8. При стадии с T2–4N+M0 выполнена диагностическая лапароскопия Да/Нет 9. При лапароскопии выполнена биопсия участков брюшины или органа, подозрительных на опухолевые проявления, взяты смывы с брюшины Да/Нет Выполнено морфологическое исследование биоптатов, взятых при лапароскопии, и смывов с брюшины, дано заключение Да/Нет Выполнено хирургическое вмешательство при стадии с Tl-4NxM0 Да/Нет При стадии с T2–4N+M0 проведено комплексное лечение Да/Нет Выполнена лимфаденэктомия уровня D2 при стадии с T2-4NxM0 Да/Нет Выполнено морфологическое и/или иммуногистохимическое исследование препарата удаленных тканей (при хирургическом вмешательстве, биопсии) Да/Нет В послеоперационном гистологическом заключении указано число удаленных лимфоузлов, число исследованных лимфоузлов, число лимфоузлов, пораженных метастазами, вовлечение или невовлечение в процесс серозной оболочки, висцеральной брюшины Да/Нет Проведена профилактика инфекционных осложнений антибактериальными лекарственными препаратами при хирургическом вмешательстве Да/Нет Выполнена тромбопрофилактика послеоперационных осложнений (при отсутствии противопоказаний к ее проведению всем пациентам после хирургического лечения,) Да/Нет Выполнена химиотерапия и/или лучевая терапия при наличии морфологической верификации диагноза (при химио- и/или лучевой терапии) Да/Нет В ходе лекарственной или лучевой терапии проведена полноценная противорвотная профилактика Да/Нет Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый перед началом курса химиотерапии и/или лучевой терапии Да/Нет Выполнена профилактика осложнений вследствие химиотерапии Да/Нет Выполнена оценка эффективности лекарственной терапии каждые 6-8 недель в процессе лечения Да/Нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Бесова Наталия Сергеевна, к.м.н., с.н.с. онкологического отделения лекарственной терапии (химиотерапевтического) № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Калинин Алексей Евгеньевич, к.м.н., с.н.с. хирургического отделения № 6 торакоабдоминального отдела ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Неред Сергей Николаевич, д.м.н., в.н.с. хирургического отделения № 6 торакоабдоминального отдела ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Трякин Алексей Александрович, д.м.н., г.н.с. онкологического отделения лекарственной терапии (химиотерапевтического) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Гамаюнов Сергей Викторович , к.м.н., заведующий отделением лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области МРНЦ им А.Ф. Цыба – филиала «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Козлов Николай Александрович, к.м.н., врач отделения патологоанатомического отдела морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Стилиди Иван Сократович, д.м.н., чл.-корр. РАН, директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Карачун Алексей Михайлович, д.м.н., проф., заведующий хирургическим отделением абдоминальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Кононец Павел Вячеславович, к.м.н ., з аместитель директора по научной и лечебной работе, директор научно-исследовательского института клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова. Малихова Ольга Александровна, д.м.н., заведующий отделением эндоскопическим ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Рябов Андрей Борисович, д.м.н., руководитель отдела торакоабдоминальной онкохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. Хомяков Владимир Михайлович, к.м.н., руководитель торакоабдоминального отделения МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Феденко Александр Александрович , заведующий Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Болотина Лариса Владимировна , заведующий отделением химиотерапии Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Фалалеева Наталья Александровна , заведующий отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Блок по организации медицинской помощи: 1. Невольских Алексей Алексеевич , д.м.н., заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2. Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н., проф. РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 3. Хайлова Жанна Владимировна , к.м.н., заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 4. Геворкян Тигран Гагикович , заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», главный специалист-онколог Московской области. Блок по медицинской реабилитации и сопроводительной терапии: 1. Бутенко Алексей Владимирович, д.м.н., проф., главный врач НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, председатель НС «Ассоциация специалистов по онкологической реабилитации». 2. Гильмутдинова Ильмира Ринатовна, к.м.н., врач-трансфузиолог, дерматовенеролог, заведующая отделом биомедицинских технологий и лаборатория клеточных технологий, специалист в области клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ реабилитации и курортологии» МЗ РФ. 3. Еремушкин Михаил Анатольевич, д.м.н., проф., заведующий отделением ЛФК и клинической биомеханики ФГБУ «НМИЦ реабилитации и курортологии» МЗ РФ. 4. Иванова Галина Евгеньевна , д.м.н., главный специалист по медицинской реабилитации Минздрава России, заведующая отделом медико-социальной реабилитации инсульта НИИ ЦВПиИ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 5. Кондратьева Кристина Орхановна, медицинский психолог ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 6. Кончугова Татьяна Венедиктовна , д.м.н., проф., врач-физиотерапевт, заведующая отделом преформированных физических факторов ФГБУ «НМИЦ реабилитации и курортологии» МЗ РФ. 7. Крутов Антон Андреевич, врач-онколог клинико-диагностического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия). 8. Обухова Ольга Аркадьевна, к.м.н., врач-физиотерапевт, заведующая отделением медицинской реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, член Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания (ESPEN), член Российской ассоциации парентерального и энтерального питания (RESPEN). 9. Семиглазова Татьяна Юрьевна, д.м.н., заведующая отделом и в.н.с. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, доц. кафедры онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия). 10. Филоненко Елена Вячеславовна , д.м.н., врач-онколог, проф., заведующий центром лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 11. Хуламханова Марина Муратовна , врач-физиотерапевт, врач-онколог отделения медицинской реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ. 12. Романов Александр Иванович , д.м.н., проф., акад. РАН, главный врач ФГБУ «Центр реабилитации» Управления делами Президента РФ. Конфликт интересов : отсутствует у всех членов рабочей группы. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: Врачи-онкологи. Врачи-хирурги. Врачи-радиологи. Врачи-радиотерапевты. Врачи-патологоанатомы. Врачи-гастроэнтерологи. Врачи – клинические фармакологи. Врачи-терапевты. Врачи-эндоскописты. Врачи –хирурги (торакальные, абдоминальные). Врачи-гинекологи. Врачи-генетики. Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты. В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: - поиск в электронных базах данных; - анализ современных научных разработок по проблеме рака пищевода в РФ и за рубежом; - обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Таблица II 1. Уровни достоверности доказательств в соответствии с методическими рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. N 103н) А)Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом, или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с контролем референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описания клинического случая 5 Имеются лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Б) Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описания клинического случая или серии случаев, исследования «случай–контроль» 5 Имеются лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с методическими рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. N 103н) Уровень убедительности рекомендации Описание A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов. Экономический анализ: анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидизации рекомендаций: Внешняя экспертная оценка Внутренняя экспертная оценка Описание метода валидизации рекомендаций. Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики. Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений. Консультации и экспертная оценка: проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций. Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму. Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, при наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 месяцев. При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: 1. Приказ Минздрава России от 10.05.2017 N 203н \"Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи\" (Зарегистрировано в Минюсте России 17.05.2017 N 46740). 2. Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. N 915н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «онкология». Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru. "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Схема 1. Алгоритм первичной диагностики рака желудка Схема 2. Обследование при раке желудка Схема 3. Прогностические группы при раке желудка Схема 4. Результаты оперативных вмешательств при раке желудка Рак желудка "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Пациента информируют о клинической картине рака желудка, знакомят с различными методами лечения, их потенциальными результатами и осложнениями. Следует информировать пациента о характере последующего наблюдения после лечения РЖ, важности регулярного обследования. Пациентов метастатическим РЖ следует информировать о проводимых в Российской Федерации клинических исследованиях у пациентов с указанной стадией заболевания. Самостоятельный контроль за течением заболевания со стороны пациента невозможен; частота посещения врача определяется в индивидуальном порядке в каждом конкретном случае. Рекомендации при осложнениях химиотерапии – связаться с врачом – онкологом (химиотерапевтом) ! 1)При повышении температуры тела 38 °C и выше: Начать прием антибиотиков по назначению врача – онколога ( химиотерапевта). 2)При стоматите: Диета – механическое, термическое щажение; Частое полоскание полости рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом; Обрабатывать полость рта по рекомендации врача – онколога ( химиотерапевта). 3) При диарее: Диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье; Принимать препараты по назначению врача – онколога ( химиотерапевта) 4) При тошноте: Принимать препараты по назначению врача – онколога ( химиотерапевта). "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":" Приложение Г1. Шкала EGOG/ВОЗ и шкала Карновского для оценки общего состояния пациента Название на русском языке: Шкала оценки общего состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG Оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecogacrin.org/resources/ecog-performance-status; Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. AmJClinOncol 1982;5(6):649–55 [123] Тип: шкала оценки Назначение: Оценка общего состояния пациента. Название на русском языке: Шкала Карновского Оригинальное название: Karnofsky Performance Status Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: MacLeod C. (ed.). Evaluation of chemotherapeutic agents. New York: Columbia University Press; 1949:191–205 [124] Тип: шкала оценки Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т.д.) Содержание (шаблон): Шкала Карновского ECOG Активность % Активность баллы Обычная физическая активность без ограничений, нет жалоб и симптомов заболевания 100 Жалоб нет Полная активность, способность выполнять все действия, как и до заболевания, без ограничений 0 Нормальная активность сохранена, но имеются незначительные симптомы заболевания 90 Есть симптомы заболевания без существенного влияния на активность, ближе к нормальному состоянию. Способность выполнять тяжелую физическую работу ограничена, но сохраняется способность к передвижению и выполнению нетяжелой или сидячей работы, например, нетяжелой работы по дому, в офисе 1 Нормальная активность требует некоторого усилия, имеются некоторые признаки и симптомы болезни 80 Обслуживает себя самостоятельно, но не способен к нормальной деятельности или активной работе 70 Пациент способен ходить, сохраняет возможность полного самообслуживания, но неспособен к работе. Время, проведенное на ногах, превышает 50 % всего периода бодрствования 2 Иногда нуждается в посторонней помощи, но в основном обслуживает себя самостоятельно 60 Нуждается в значительной посторонней и медицинской помощи 50 Способен на ограниченное самообслуживание, проводит в лежачем или сидячем положении более 50% времени бодрствования 3 Инвалидизация пациента; постоянно нуждается в постороннем уходе и медицинской помощи 40 Тяжелая инвалидизация; показана госпитализация, однако предопределен летальный исход 30 Полная недееспособность. Не способенк самообслуживанию. Полностью прикован к кровати или инвалидной коляске 4 Тяжелое состояние пациента;необходимы госпитализация и активная сим- птоматическая терапия 20 Умирающий пациент 10 Смерть 0 Смерть 5 Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале Пояснения: отсутствуют. Приложение Г2. Шкала оценки нутритивного статуса NRS-2002 Название на русском языке: шкала NRS-2002 для скрининговой оценки нутриционного риска Оригинальное название:NRS-2002 Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Kondrup J., Allison S.P., Elia M. et al. Educational and Clinical Practice Committee, European Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN). ESPENGuidelinesforNutritionScreening 2002.ClinNutr 2003;22(4):415–21 [125] Тип: шкала оценки Назначение:Европейским обществом клинического питания и метаболизма (ESPEN) рекомендовано использовать шкалу NRS-2002 для скрининговой оценки нутриционного риска, состоящую из двух этапов. Содержание (шаблон): табл. 1 и 2. Ключ (интерпретация): NRS-2002 Блок 1. Первичный скрининг 1 Индекс массы тела менее 20,5 Да Нет 2 Наблюдалась ли у пациента потеря веса на протяжении предыдущих 3 месяцев? Да Нет 3 Было ли снижено питание на предыдущей неделе? Да Нет 4 Страдает ли пациент серьезным заболеванием (например, проходит интенсивную терапию или противоопухолевое лечение)? Да Нет Заключение Ответ «Нет» на все вопросы – повторный скрининг проводится через неделю При наличии ответа «Да» на любой вопрос продолжается скрининг по следующему блоку Блок 2. Финальный скрининг Нарушение питательного статуса Тяжесть заболевания 0 баллов – нет нарушений Нормальный питательный статус 0 баллов – нет нарушений Нормальная потребность в нутриентах 1 балл – легкое Потеря массы более 5 % за последние 3 мес. или потребление пищи в объеме 50–75 % от обычной нормы в предшествующую неделю 1 балл –легкая Онкологическое заболевание, перелом шейки бедра, цирроз печени, ХОБЛ, хронический гемодиализ, диабет 2 балла –умеренное Потеря массы более 5 % за последние 2 мес. или ИМТ 18,5–20,5 + ухудшение общего состояния или потребление пищи в объеме 25–60 % от обычной нормы в предшествующую неделю 2 балла –средняя Инсульт, тяжелая пневмония, радикальная абдоминальная хирургия, гемобластоз 3 балла –тяжелое Потеря массы тела более 5 % за 1 мес. или ИМТ 18,5 + ухудшение общего состояния или потребление пищи 0–25 % от обычной нормы за предшествующую неделю 3 балла – выраженная Черепно-мозговая травма, трансплантация костного мозга, интенсивная терапия (оценка по APACHE-II >10) Общая сумма баллов: Возраст пациента 70 и более лет – прибавить 1 балл к общей сумме. Более 3 балов – высокий риск питательной недостаточности, требующий разработки программы нутритивной поддержки Менее 3 балов – повторный скрининг каждую неделю. Если планируется оперативное лечение, то необходима программа предоперационной подготовки. Пояснения: отсутствуют. Данный документ является собственностью Департамента здравоохранения города Москвы, не подлежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения. Приложение Г3. Гистологическая градация аденокарцином желудка Название на русском языке: Шкала оценки гистологической степени дифференцировки/злокачественности аденокарциномы желудка ВОЗ (2019) Оригинальное название: WHO Gastric Cancer Pathological Grading System (2019) Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): http://whobluebooks.iarc.fr/; Fukayama M., Rugge M., Washington M.K. Tumours of the stomach. In: WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive Tumours. Lyon (France): IARC 2019;59–109. Тип: шкала оценки Назначение: Оценка гистологической степени дифференцировки/ злокачественности аденокарциномы желудка Содержание (шаблон): Гистологическая градация аденокарцином желудка Степень дифференцировки аденокарциномы/рака Четырехступенчатая система градации Двухступенчатая система градации Высокая G1 Низкая степень злокачественности Умеренная G2 Низкая степень злокачественности Низкая G3 Высокая степень злокачественности Отсутствует G4 Высокая степень злокачественности Приложение Г4. Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Мандард Название на русском языке: Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Mandard Оригинальное название: Mandard Tumor Regression Grading System Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://journals.lww.com/journalppo/pages/default.aspx; Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994;73:2680–6. Тип: шкала оценки Назначение: Оценка степени лечебного патоморфоза аденокарциномы желудка и кишечника. Содержание (шаблон): Оценка степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Mandard (Mandard A.M. и соавт.) TRG 1 Отсутствие жизнеспособных клеток опухоли TRG 2 Наличие рассеянных среди участков фиброза и «озер» слизи единичных комплексов клеток рака TRG 3 Наличие жизнеспособной опухоли с преобладанием фиброза над опухолью TRG 4 Наличие жизнеспособной опухоли с преобладанием опухоли над фиброзом TRG 5 Опухоль без признаков регрессии Приложение Г5. Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Becker Название на русском языке: Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Becker Оригинальное название: Becker Tumor Regression Grading System Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://journals.lww.com/journalppo/pages/default.aspx; Becker K, Mueller JD, Schulmacher C, Ott K, Fink U, Busch R, et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer (2003) 98(7):1521–3010. Тип: шкала оценки Назначение: Оценка степени лечебного патоморфоза аденокарциномы желудка и кишечника. Содержание (шаблон): Оценка степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Becker (Becker K. и соавт.) TRG 1а Отсутствие остаточной инвазивной опухоли TRG 1 b Наличие менее 10% остаточной инвазивной опухоли TRG 2 Наличие 10-50% остаточной инвазивной опухоли TRG 3 Наличие более 50% остаточной инвазивной опухоли "}]}
]]>{"id":"497_1","name":"C45.0, C45.1, C45.2, C45.7, C45.9 Мезотелиома плевры, брюшины и других локализаций","content":[{"id":"doc_1","title":"1. Краткая информация","content":" 1.1 Определение. Мезотелиома – эпителиальная злокачественная опухоль, развивающаяся из мезотелиальных клеток, выстилающих естественные полости организма и характеризующаяся поражением париетальной, висцеральной плевры, брюшины, перикарда и оболочек яичка. 1.2 Этиология и патогенез. В этиологии мезотелиомы плевры (далее – МП) основную роль играет контакт с асбестом. Риск развития МП в 300 раз чаще лиц, контактирующих с асбестом. Латентный период между первым контактом с асбестом и возникновением опухоли обычно составляет 30–40 лет. Наиболее часто заболевание диагностируется в возрасте 60–70 лет [1–3]. Также в литературе имеются указания на вирусную природу болезни (вирус SV-40), влияние ионизирующего излучения (описаны случаи развития мезотелиомы плевры через 20–30 лет после лучевой терапии лимфогранулематоза) и генетическую предрасположенность [4–7]. Для мезотелиомы других локализаций таких причинно-следственных связей не доказано. 1.3 Эпидемиология Частота встречаемости заболевания мезотелиомой среди населения в разных регионах мира весьма неоднородна. Частота выявления мезотелиомы в США и Канаде отлична от Австралии, Франции и Великобритании, где количество заболевших значительно выше и продолжает увеличиваться [8–12]. Например, в Австралии в 2000 г. было выявлено 60 случаев на миллион у мужчин и 11 случаев на миллион у женщин. В Европе частота возникновения МП составляет 18–20 случаев на миллион в год с большой территориальной вариацией. В Японии – 7 : 1 000 000 жителей в год. Пик заболеваемости ожидается в 2020–2025 гг. Мужчины болеют значительно чаще, соотношение полов составляет 6 : 1 (3). В Российской Федерации вопросу эпидемиологии мезотелиом не уделяется должного внимания. Статистических данных по заболеваемости и смертности нет [13, 14]. 1.4 Особенности кодирования По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра мезотелиома кодируется в соответствии с органом первичного поражения [15]. Мезотелиома (С45): C45.0 Мезотелиома плевры; C45.1 Мезотелиома брюшины; C45.2 Мезотелиома перикарда; C45.7 Мезотелиома других локализаций; C45.9 Мезотелиома неуточненная. 1.5 Классификация. Гистологическая классификация мезотелиомы (МКБ-0) Международная классификация болезней – онкология (МКБ-О), 3-е изд., 1-й пересмотр. Сост.: Э. Фритц, К. Перси, Э. Джек, К. Шанмугаратнам, Л. Собин, Д.М. Паркин, Ш. Уилан. Пер. с англ. А.В. Филочкиной, под ред. А.М. Беляева, О.Ф. Чепика, А.С. Артемьевой, А.А. Барчука, Ю.И. Комарова. СПб.: Вопросы онкологии, 2017. 352 с. 9050/0 Мезотелиома, доброкачественная; 9050/3 Мезотелиома, злокачественная; 9051/0 Фиброзная мезотелиома, доброкачественная; 9051/3 Фиброзная мезотелиома, злокачественная; 9052/0 Эпителиоидная мезотелиома, доброкачественная; 9052/3 Эпителиоидная мезотелиома, злокачественная; 9053/3 Мезотелиома, бифазная, злокачественная; 9054/0 Аденоматоидная опухоль, без дополнительного уточнения; 9055/0 Поликистозная мезотелиома, доброкачественная; 9055/1 Кистозная мезотелиома, без дополнительного уточнения (С48). Стадирование мезотелиомы плевры по TNM Для определения стадии заболевания используется классификация, предложенная Международной группой по изучению мезотелиомы (IMIG) (AJCC, 8-е изд. – 2017 г.). Стадирование по TNM применимо только к мезотелиоме плевры (табл. 1). Несмотря на то, что выпот в плевральной полости при МП встречается у 40–70 % пациентов, при стадировании наличие плеврита не учитывается [16, 17]. Первичная опухоль: Тх – первичная опухоль не может быть оценена; Т0 – первичная опухоль не определяется; Т1 – опухоль ограничена париетальной плеврой на стороне поражения с вовлечением или без вовлечения висцеральной плевры, либо медиастенальной плевры, либо диафрагмальной плевры; Т2 – опухоль прорастает любую поверхность париетальной плевры на стороне поражения. Присутствует одна из следующих характеристик: – инвазия в диафрагмальные мышцы; – инвазия в подлежащую паренхиму легкого. Т3 – опухоль локально распространенная, но потенциально резектабельная, прорастает любую поверхность париетальной плевры на стороне поражения. Присутствует одна из следующих характеристик: – инвазия во внутригрудную фасцию; – инвазия в жировую ткань средостения; – единичный опухолевый узел, прорастающий в мягкие ткани грудной клетки – поражение перикарда, но без прорастания на всю толщу. Т4 – местно-распространенный, но технически нерезектабельный процесс. Опухоль прорастает все поверхности париетальной плевры на стороне поражения. Присутствует одна из следующих характеристик: – диффузная или многоочаговая инвазия в мягкие ткани грудной клетки с поражением ребер или без него; – прорастание через диафрагму в брюшину; – прорастание в любой орган (органы) средостения; – непосредственное распространение на плевру противоположной стороны; – прорастание в позвоночник; – распространение на внутреннюю поверхность перикарда; – выпот в перикарде с положительной цитологией; – прорастание в миокард; – поражение плечевого сплетения. Регионарные лимфатические узлы: Nx – региональные лимфатические узлы не могут быть оценены; N 0 – нет метастазов в региональных лимфатических узлах; N 1 – метастазы в бронхопульмональных лимфатических узлах (узле) и/или лимфатических узлах (узле) корня легкого на стороне поражения, медиастинальных лимфатических узлах, включая парастернальные, околодиафрагмальные, перикардиальной клетчатки и интеркостальные на стороне поражения; N 2 – в надключичных лимфатических узлах (узле) на стороне поражения или противоположной стороне. Контрлатеральные медиастинальные лимфатические узлы. Отдаленные метастазы: M 0 – нет отдаленных метастазов; M 1 – есть отдаленные метастазы (печень, паренхима легких, кости, головной мозг). Для мезотелиомы брюшины регионарными лимфатическими узлами являются забрюшинные лимфатические узлы. Для мезотелиомы оболочек яичка регионарными лимфатическими узлами являются паховые и подвздошные лимфатические узлы. Таблица 1. Группировка мезотелиомы плевры по стадиям Стадия T N M Ia 1 0 0 Ib 2–3 0 0 II 1–2 1 0 IIIА 3 1 0 IIIВ 1–3 2 0 4 Любая 0 IV Любая Любая 1 Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (М) применяют дополнительную градацию: PUL – легкое PER – брюшная полость MAR – костный мозг BRA – головной мозг OSS – кости SKI – кожа PLE – плевра LYM – лимфатические узлы ADP – почки SADP – надпочечники HEP – печень OTH – другие При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставится «с», а при патогистологической классификации – «р». Требования к определению категории pT, pN ,pM аналогичны таковым для категории сT, сN, сM. 1.6 Клиническая картина. Мезотелиома плевры имеет тенденцию к локорегионарному росту, чаще ограничиваясь гемитораксом. Рост мезотелиомы обычно медленный, поэтому симптомы появляются уже в поздней стадии заболевания. Часто в плевральной полости выявляется жидкость, что, как правило, является первой причиной обращения к врачу. Типичными симптомами болезни являются: одышка и боли на стороне поражения, реже встречаются кашель, осиплость голоса, синдром Горнера, синдром сдавления верхней полой вены. Заболевание не только распространяется на противоположную сторону грудной клетки, но и метастазирует в печень (31,9 %), почки и надпочечники (31 %), селезенку (10,8 %), щитовидную железу (6,9 %), головной мозг (3 %), кости (3 %) [18]. Для мезотелиомы брюшины характерны увеличение живота в объеме за счет асцита и болевой синдром в брюшной полости без четкой локализации, склонность к запорам. Метастазы мезотелиомы брюшины могут обнаруживаться в регионарных лимфоузлах, легких, печени (чаще по капсуле), кишечнике, яичниках, головном мозге, костном мозге, перикарде и миокарде. При мезотелиоме оболочек яичка на первый план выходит гидроцеле. При мезотелиоме перикарда специфических симптомов нет, клиника схожа с хронической сердечной недостаточностью. Беспокоят потеря аппетита, общая слабость, тупые боли в грудной клетке, сухой кашель, анемия, повышение температуры тела, учащенное сердцебиение. Мезотелиома может локализоваться в перикарде или диффузно охватывать сердце. Опухоль может проникать в миокард, предсердия, коронарные пазухи, коронарные артерии и проводящую систему сердца. Может давать метастазы в регионарные лимфатические узлы и легкие (30-50%). "},{"id":"doc_diag_2","title":"2. Диагностика","content":" Критерии установления диагноза/состояния: патогномоничных симптомов нет. Скрининговых программ для выявления мезотелиомы не существует. Диагностика мезотелиомы плевры сложная, особенно в плане дифференциального диагноза с метастазами рака молочной железы, легкого, почки, толстой кишки, яичников по плевре; с поражением плевры синовиальной саркомой. Мезотелиому брюшины необходимо дифференцировать с канцероматозом брюшины при раке яичников; мезотелиому оболочек яичка – с доброкачественным гидроцеле или герминогенными опухолями. 2.1. Жалобы и анамнез Жалобы и анамнез описаны в разделе «клиническая картина» 2.2. Физикальное обследование Данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина» 2.3 Лабораторные диагностические исследования Рекомендуется всем пациентам выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый как минимальный диагностический объем обследования с целью определения функциональных возможностей организма и выявления негативных явлений (например для диагностики анемии смешанного генеза, лейкоцитоза, тромбоцитоза) [19, 20, 21] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4. Рекомендуется всем пациентам выполнять: анализ крови биохимический общетерапевтический, коагулограмму (характерна коагулопатия с повышенной свертываемостью) для исключения сопутствующей патологии и как минимальный диагностический объем обследования с целью определения функциональных возможностей организма [22, 23, 24, 25] Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Для мезотелиомы оболочек яичка не характерно повышение лактатдегидрогеназы Рекомендуется всем пациентам выполнять общий (клинический) анализ мочи для выявлений скрытых отклонений, которые могут послужить поводом провести более тщательное обследование. Этот анализ входит в минимальный диагностический объем обследования [26, 27]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется всем пациентам выполнять определение уровня Ca-125, альфа-фетопротеина и бета-хорионического гонадотропина человека в крови для дифференциального диагноза с опухолями яичника и герминогенными опухолями [28, 29, 30, 31]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии : Характерно повышение опухолевого маркера Ca -125. Для мезотелиомы оболочек яичка не характерно повышение альфа-фетопротеина и бета-хорионического гонадотропина человека. 2.4 Инструментальные диагностические исследования Рекомендуется всем пациентам с подозрением на мезотелиому плевры/брюшины или других локализаций выполнить компьютерную томографию (КТ) с контрастом области поражения с целью определения распространенности опухолевого процесса, дифференциального диагноза, а также в процессе лечения для оценки эффективности проводимой терапии [32, 33, 34]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: КТ – основной метод в диагностике и стадировании мезотелиомы плевры и мезотелиомы брюшины, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью при оценке опухолевых изменений по плевре и в легком, плеврита. В то же время КТ обладает низкой чувствительностью и специфичностью в оценке статуса медиастинальных лимфатических узлов. Проведение дополнительных методов обследования, таких как сцинтиграфия костей всего тела или магнитно-резонансная томография (МРТ), рекомендуется при наличии жалоб у пациента (для МРТ головного мозга) или при ранней стадии (I-III) болезни для исключения отдаленных метастазов перед операцией. Так же МРТ является информативным в диагностике поражения перикарда и миокарда [34, 35, 36, 37, 38]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: МРТ является методом уточняющей диагностики при оценке местного распространения опухоли. КТ и МРТ играют важную роль в оценке распространенности опухоли по диафрагме, средостению, верхней части грудной клетки. При неинвазивной стадии очень трудно провести различия между Т1 и Т2. Рекомендуется проведение ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой в диагностике поражения плевры и в качестве контроля после проведенного лечения [39, 40]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). 2.5 Иные диагностические исследования Для точного определения гистологического типа опухоли необходимо проведение биопсии с иммуногистохимическим исследованием. Мезотелиальные клетки могут быть дифференцированы от фибробластических и эпителиальных только при электронной микроскопии и иммунофенотипировании. Рекомендуется при выявлении поражения плевры выполнить торакоскопическую биопсию или при поражении брюшины – лапароскопическую биопсию с обязательным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов (ИГХ) для морфологического подтверждения диагноза, определения гистотипа опухоли и выработки адекватной стратегии лечения [22, 41, 42, 43, 44]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: диагностическая торакоскопия является наиболее важным методом диагностики, позволяющим получить необходимое количество материала для последующего морфологического анализа опухоли и визуально оценить характер изменений по плевре. Диагноз может считаться на 100 % доказанным только после ИГХ. Для мезотелиомы характерно наличие ряда маркеров: кальретинин, антиген WT-1, виментин, мезотелин . По гистологической классификации ВОЗ (1999 г.) злокачественные мезотелиомы делятся на эпителиоидные (до 70 %), саркоматоидные (7–20 %) и смешанные (бифазные, 20–25 %) [45]. "},{"id":"doc_3","title":"3. Лечение","content":" 3.1. Хирургическое лечение Хирургический метод лечения является основным для локализованного процесса и эпителиоидного типа опухоли. Как и при других видах опухолей хирургический метод лечения направлен на удаление опухолевого проявления болезни. Целью циторедукции при мезотелиоме плевры является «максимально возможное макроскопическое удаление» опухоли. Иными словами необходимо удаление всех «видимых» проявлений. Операция типа R 0 представляется сомнительной. Вариантами выбора объема оперативного лечения являются: 1) плеврэктомия/декортикация с медиастинальной лимфодиссекцией с/без резекцией перикарда +/- диафрагмы с их реконструкцией и 2) экстраплевральная пневмонэктомия (далее – ЭПП) с резекцией легкого, плевры, перикарда и диафрагмы или без нее. Рекомендуется пациентам с ранними стадиями эпителиоидной мезотелиомы плевры I-IIIA (без N2) проведение экстраплевральной пневмонэктомии (далее – ЭПП) с резекцией перикарда и диафрагмы или без нее, которая считается более оптимальной с онкологической точки зрения, хотя и сопряжена с большим числом осложнений и послеоперационной смертности – 7%. Декортикация в данном случае будет более безопасной (2-3% послеоперационных осложнений и смертности). Выбор объема операции зависит от многих факторов в каждом конкретном случае [46, 47, 48, 49, 50, 51]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: саркоматоидный гистологический тип опухоли и поражение лимфатических узлов N 2 являются спорными факторами для хирургического вмешательства. ЭПП с резекцией перикарда и диафрагмы может сопровождаться высокой частотой осложнений и должна выполняться опытными торакальными хирургами. Хирургическое лечение МП проводится при соблюдении критериев отбора, которыми являются: удовлетворительное состояние пациента по ECOG, ранняя стадия заболевания, удовлетворительный функциональный статус (ECOG 0–1)(Приложение Г). Рекомендуется пациентам с мезотелиомой плевры плеврэктомия при любой стадии болезни для купирования постоянного накопления жидкости в плевральной полости, как этап при мультимодальном лечении для достижения максимального лечебного противоопухолевого эффекта и улучшения качества жизни [52, 53]. Уровень убедительности рекомендаций А – (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: плеврэктомия не показала увеличения выживаемости по сравнению с ЭПП, но смогла сократить рецидивы накопления плевральной жидкости лучше, чем плевродез тальком. Париетальная плеврэктомия или плевродез показаны для купирования рецидивирующего плеврита . Рекомендуется пациентам при клинически значимом перикардите перикардиоцентез c паллиативной целью [54, 55, 56, 63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Варианты лечения для контроля злокачественных выпотов перикарда или тампонады должны быть индивидуализированы, чтобы максимально облегчить симптомы болезни. Существует несколько различных методов: чрескожный перикардиоцентез, перикардиальный склероз, субксифоидное перикардиальное окно, перикардиэктомия или перикардиэктомия с помощью торакотомии или торакоскопии с использованием видео оборудования. Дренирование желательно у пациентов с внутриперикардиальным кровотечением и у пациентов со сгустками гемоперикарда, которые делают дренирование иглой трудным или неэффективным. К сожалению, рецидив выпота в полости перикарда встречается в 21-50% случаев [57, 58] Рекомендуется пациентам при мезотелиоме оболочек яичка орхифуникулэктомия с/без паховой и ретроперитонеальной лимфодиссекцией для увеличения выживаемости пациентов [59]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Локальная резекция стенки оболочки яичка связана с локальной частотой рецидивов в 36%, и для местного контроля часто требуется гемискротэктомия, тогда как местный рецидив после орхидэктомии отмечается у 10,5-11,5% пациентов. Наиболее распространенным вариантом лечения является хирургическое [60]. Поскольку в большинстве случаев злокачественная мезотелиома диагностируется интраоперационно или в результате патоморфологического исследования удаленных образцов, то в случае первоначально выполненной гемискротэктомии на втором этапе объем оперативного вмешательства расширяют до радикального. Вопрос о необходимости пахово-подвздошной лимфодиссекции остается дискутабельным [61, 62]. Рекомендуется пациентам при мезотелиоме перикарда проведение перикардэктомии для паллиативного лечения с целью уменьшения симптомов болезни (затрудненное дыхание, боль в груди, учащенное сердцебиение и усталость) [63]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии : При частичной перикардиэктомии удаляется пораженная часть оболочки сердца, в то время как при полной перикардиэктомии удаляется как можно больший объем пораженной оболочки сердца в пределах здоровых тканей. В некоторых случаях эта процедура может увеличить продолжительность жизни пациента [64]. Комбинированные методы лечения Вопрос о комбинированной терапии решается индивидуально. Рекомендуется пациентам при мезотелиоме брюшины комбинированный подход: циторедуктивная операция + интраперитонеальная гипертермическая химиотерапия (HIPEC) для увеличения продолжительности жизни пациента [65]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: Если у пациента нет сопутствующих заболеваний, которые могут привести к высокому хирургическому риску, и если прогнозируется полная циторедукция или значительный деблокинг, целесообразно применять максимальную циторедукцию. Операция должна выполняться опытной хирургической бригадой, при том понимании, что полная циторедукция может потребовать до шести процедур перитонэктомии и множественных висцеральных резекций [66]. Хирургическая бригада должна иметь опыт выработки необходимых интраоперационных суждений относительно различных хирургических маневров, которые могут потребоваться, и должна быть опытной в этих процедурах. Хотя степень перитонэктомии в большинстве учреждений ограничена перитонеальными поверхностями, которые поражаются в результате заболевания (селективная перитонэктомия), или же в виде полной париетальной перитонэктомией (систематическая перитонэктомия) [67, 68, 69, 70]. В любом случае операция позволяет достичь 5-летней общей выживаемости в 52 % случаев. Оценка лимфатических узлов в регионах, которые исследуются хирургическим путем, обычно выполняется некоторыми, но не всеми центрами. Все увеличенные лимфатические узлы должны быть удалены и представлены на гистологическое исследование. Точные анатомические зоны, которые будут использоваться для лимфаденэктомии, не были четко определены. Группы лимфатических узлов, которые были рекомендованы для гистопатологической оценки, чтобы исключить присутствие вовлеченных брюшных или тазовых лимфатических узлов, включают глубокие эпигастральные лимфатические узлы, внешние подвздошные лимфатические узлы на внутреннем паховом кольце, общие подвздошные лимфатические узлы, лимфатические узлы по ходу желудочно-сальниковых сосудов или доступные лимфатические узлы, присутствующие в средостении непосредственно над верхней поверхностью диафрагмы [71, 72, 73]. Рекомендуется пациентам при метастатической мезотелиоме плевры возможный комбинированный подход: циторедуктивная операция + гипертермическая химиоперфузия плевральной полости для увеличения продолжительности жизни пациента [74]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: данный метод лечения позволяет достичь медианы выживаемости в 15,4 мес. 3.2. Лучевая терапия В последние годы активно изучается комбинированный подход к лечению пациентов мезотелиомой плевры: индукционная ЛТ + оперативное лечение. ЛТ как самостоятельный метод лечения не улучшает эффективность и не увеличивает выживаемость пациентов мезотелиомой плевры. При мезотелиомы брюшины ЛТ имеет ограниченные возможности. Данных об эффективности ЛТ (как с лечебной целью, так и адъювантно) при мезотелиоме перикарда или оболочек яичка нет . При проведении адъювантной ЛТ рекомендуется включить в поле облучения всю париетальную плевру (в случае декортикации легкого), границы хирургических клипс (после ЭПП) и участки с возможными потенциальными остаточными проявлениями с целью получения максимально противоопухолевого эффекта и улучшения качества жизни пациентов [75, 76, 77, 78]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Проведение ЛТ на лимфатических узлах средостения и надключичных зон не целесообразно. Послеоперационная ЛТ возможна у пациентов с ECOG 0–1, с адекватно сохраненной легочной функцией, при которой пациент не нуждается в кислородотерапии, без признаков почечной недостаточности, при отсутствии отдаленных метастазов. Таблица 2. Рекомендуемые дозы ЛТ при мезотелиоме плевры [75, 79 - 84, 123 ]. Назначение Суммарная очаговая доза Разовая доза Длительность лечения После операции После ЭПП (при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции) 50–54 Гр 1,8–2 Гр 5–6 недель После ЭПП (при микро-макроскопическом позитивном крае резекции) 54–60 Гр 1,8–2 Гр 6–7 недель После плеврэктомии (при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции) 45–50,4 Гр 1,8–2 Гр 5–6 недель После плеврэктомии (при микроскопическом позитивном крае резекции) 50–54 Гр 1,8–2 Гр 5–6 недель Паллиативно С обезболивающей целью на грудную клетку 20–40 Гр 3–4 Гр 1–2 недели Метастазы в головной мозг или кости 30 Гр 3 Гр 2 недели 3.3. Химиотерапия При невозможности выполнения оперативного вмешательства при ранней стадии, смешанном или саркоматоидном подтипе и при распространенном опухолевом процессе ( IIIB– IV стадии для мезотелиомы плевры) применяется химиотерапия (табл. 3). Рекомендуется два основных режима химиотерапии первой линии – это платиносодержащие режимы в комбинации с пеметрекседом или гемцитабином: пациентам с I–IIIA стадиями возможно проведение 2–4 курсов неоадъювантной химиотерапии. Оптимальный режим лекарственного лечения 1-й линии: пеметрексед** + цисплатин** (или карбоплатин**) [85, 86] . Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2). альтернативный режим лекарственного лечения 1-й линии: гемцитабин** + цисплатин** [87, 88]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарии: Стандартов II и последующих линий не существует . Для мезотелиом других локализаций используются те же режимы лечения, что и для мезотелиомы плевры. Назначается проведение 6 курсов химиотерапии с последующим динамическим наблюдением. Смена режима химиотерапии должна проводиться только при доказанном прогрессировании заболевания или в случае непереносимости лекарственного лечения. В случае прогрессирования болезни после 6 мес и более от последнего курса химиотерапии желательна реиндукция режима 1-й линии лечения. При раннем прогрессировании (на фоне химиотерапии или менее 6 мес после завершения химиотерапии) назначается вторая линия терапии. Поскольку гемцитабин назначается в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла, а пеметрексед - только в 1-й день 3-недельного цикла, пеметрексед включает в себя более низкую частоту посещений больницы, что приносит пользу пациентам. Алгоритм диагностики и лечения диссеминированной мезотелиомы плевры представлен в приложении Б. Таблица 3. Наиболее распространенные схемы лекарственного лечения мезотелиомы плевры [85 - 97] Схемы лечения Режим химиотерапии Длительность Примечание PP [85] Пеметрексед** 500 мг/м 2 в 1-й день, с премедикацией фолатом и цианкобаламином для уменьшения токсичности (фолиевая кислота** по 350-1000мкг, начиная с 1-3 недель до первых доз химиотерапии и продолжается на протяжении всей терапии, в среднем 400мг как минимум за 5 дней до начала лечения пеметрекседом и цианкобаламин (витамин В 12) в дозе 1000мкг внутримышечно в период 1-3 недели до первых доз исследуемой терапии, в среднем не менее, чем за 7 дней и повторяется каждые 9 недель. А также Дезаметазон 8 мг внутримышечно накануне, в день и на следующий день после терапии.) Цисплатин** 75 мг/м 2 в 1-й день Каждые 21 день. Максимум 6 курсов Эффективность поддерживающей терапии пеметрекседом не доказана PC [86] Пеметрексед** 500 мг/м 2 в 1-й день, с премедикацией фолатом и цианкобаламином для уменьшения токсичности (фолиевая кислота** по 350-1000мкг, начиная с 1-3 недель до первых доз химиотерапии и продолжается на протяжении всей терапии, в среднем 400мг как минимум за 5 дней до начала лечения пеметрекседом и цианкобаламин (витамин В 12) в дозе 1000мкг внутримышечно в период 1-3 недели до первых доз исследуемой терапии, в среднем не менее, чем за 7 дней и повторяется каждые 9 недель. А также Дезаметазон 8 мг внутримышечно накануне, в день и на следующий день после терапии.) Карбоплатин** AUC-5 в 1-й день (фактическая доза карбоплатина рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатитина в анализе крови пациента накануне проведения лечения) Каждые 21 день. Максимум 6 курсов GP [88] Гемцитабин** 1000 мг/м 2 в 1, 8 (15) дни Цисплатин** 80 мг/м 2 в 1-й день Каждые 21 день. Максимум 6 курсов – Gem [89, 90, 124] Гемцитабин ** 1000-1250 мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни Каждые 21 день. Максимум 6 курсов - Р [91] Пеметрексед** 500 мг/м 2 в 1-й день, с премедикацией фолатом и цианкобаламином для уменьшения токсичности (фолиевая кислота** по 350-1000мкг, начиная с 1-3 недель до первых доз химиотерапии и продолжается на протяжении всей терапии, в среднем 400мг как минимум за 5 дней до начала лечения пеметрекседом и цианкобаламин (витамин В 12) в дозе 1000мкг внутримышечно в период 1-3 недели до первых доз исследуемой терапии, в среднем не менее, чем за 7 дней и повторяется каждые 9 недель. А также Дезаметазон 8 мг внутримышечно накануне, в день и на следующий день после терапии.) Каждые 21 день. Максимум 6 курсов При невозможности применения препаратов платины Vin [92, 93, 124] Винорелбин** 25 или 30 мг/м 2 1 раз в неделю (2-я линия лечения) Максимум 6 курсов – GemOX [96] Гемцитабин** 1000 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни #Оксалиплатин** 80 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни Каждые 21 день. Максимум 6 курсов – АР [97] #Доксорубицин** 60 мг/м 2 в 1-й день Цисплатин** 60 мг/м 2 в 1-й день Каждые 21 день. Максимум 6 курсов – Рекомендуется добавление #бевацизумаба 15 мг/кг в/в каждые 3 недели к основным режимам химиотерапии пациентам, который может оставаться в поддерживающем режиме до 1 года с целью получения максимально возможной эффективности и увеличения продолжительности жизни [98, 99, 100, 101]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). Рекомендуется в качестве II-III линии лечения иммунотерапия #пембролизумабом 200мг в/в капельно каждые 3 недели у пациентов мезотелиомой плевры при экспрессии PD-L1 ≥1%, которая помогает достичь частоту объективных ответов в 22% случаев, а контроль роста опухоли у 76% пациентов, но не увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость [102, 103]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарии: Медиана общей выживаемости достигает 18 месяцев. Также # пембролизумаб зарегистрирован в РФ для солидных опухолей при наличии микросателлитной нестабильности в опухоли, а при мезотелиоме брюшины этот маркер встречается в 1-2% случаев. Эффективность пембролизумаба при мезотелиоме перикарда и оболочек яичка не изучалась. Рекомендуется в качестве II-III линии лечения комбинированная иммунотерапия #ниволумабом 3мг/кг внутривенно капельно каждые 14 дней +/- #ипилимумаб 1мг/кг в/в капельно каждые 6 недель [104, 105, 106, 107]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарий: также в клинических исследованиях изучалась дозировка #ниволумаба 240 мг [105]. Рекомендуется пациентам с эпителиоидной мезотелиомой плевры тримодальная (трехкомпонентная) комбинированная терапия предполагающая 2–4 курса предоперационной химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством и послеоперационной лучевой терапией [108, 109]. Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: Поскольку ожидается, что хирургическая циторедукция не приведет к резекции R0, показано проводить комбинированную терапию с химиотерапией и / или лучевой терапией. Пациенты с мезотелиомой плевры с трансдиафрагмальным заболеванием, мультифокальной инвазией в грудную стенку или с гистологически подтвержденным поражением контралатеральных средостенных или надключичных лимфатических узлов должны получить неоадъювантную терапию до рассмотрения максимальной хирургической циторедукции; В контексте комплексного лечения, до или после операции можно назначать от четырех до шести циклов химиотерапии ; комбинированное лечение позволяет обеспечить медиану общей выживаемости, равную 43,3 мес, и 2-летнюю выживаемость 77 %. [110, 111]. Рекомендуется пациентам адъювантная химиотерапия после ЭПП и радикальной плеврэктомии при мезотелиоме плевры c метастазами в л/у (N1), после циторедуктивной перитонэктомии при мезотелиоме брюшины для продления жизни пациентов [112, 113, 114]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: Если планируется адъювантная химиотерапия, необходимо убедиться, что пациент сможет пройти это лечение после радикальной операции по поводу мезотелиомы плевры. Химиотерапия после операции должна начаться не позднее, чем через 3 месяца [115]. Если считается, что пациент находится на грани пригодности к операции, например, с плохим состоянием показателей функционального статуса по шкале ECOG , то, может быть, более целесообразным начать лечение с неоадъювантной химиотерапии, учитывая, что физическая форма будет ухудшаться непосредственно после операции независимо от объема операции. После орхифуникулэктомии при мезотелиоме оболочек яичка и перикардэктомии при мезотелиоме перикарда вопрос об адъювантной химиотерапии решается индивидуально. 3.4. Обезболивание и диетотетрапия Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с меланомой и хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи». 3.5. Сопроводительная терапия Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ» (коллектив авторов: Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Когония Л.М., Королева И.А., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-502-511, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-35.pdf ). Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ» (коллектив авторов: Манзюк Л.В., Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-512-520, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf ). Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ И НАЗНАЧЕНИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ» (коллектив авторов: Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-521-530, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf ). Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «КОРРЕКЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ» (коллектив авторов: Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-531-544, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf ). Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ» (коллектив авторов: Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., Овчинников А.Г., Орлова Р.В., Полтавская М.Г., Сычева Е.А. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-545-563, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf ). Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ» (коллектив авторов: Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., Горбунова В.А., Круглова Л.С., Манзюк Л.В., Орлова Р.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-564-574, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf ). Принципы нутритивной поддержки у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» (коллектив авторов: Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В., Хотеев А.Ж. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-575-583, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf ). Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-591-603, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf ). Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» (коллектив авторов: Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А., DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-604-609, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf ). Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕДСТВИЙ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» (коллектив авторов: Буйденок Ю.В. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2-610-616, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf ). "},{"id":"doc_4","title":"4. Реабилитация","content":" Реабилитацию необходимо проводить ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии. Рекомендуется пациентам применение низкоинтенсивной лазеротерапии для лечении периферической полинейропатии на фоне химиотерапии [116]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2). Рекомендуется пациентам применение систем охлаждения кожи головы, позволяющие проводить профилактику алопеции на фоне химиотерапии [117]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3). "},{"id":"doc_5","title":"5. Профилактика","content":" Специфических профилактических мер не существует. Рекомендуется при работе на асбестдобывающих предприятиях соблюдать меры индивидуальной защиты от пыли [СанПин РФ 2.2.3.757-99 Работа с асбестом, 118]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендуется всем пациентам после проведенного лечения согласно общим принципам проведения онкологического компонента диспансеризации проходить активное динамическое наблюдение с целью выявления ранних признаков прогрессирования заболевания/рецидива: 1-й год – каждые 3 мес, 2-й год – каждые 6 мес с проведением инструментальных исследований [125] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: проводятся следующие диагностические исследования: клинический и биохимический анализы крови; КТ органов грудной клетки/брюшной полости/малого таза (в зависимости от локализации первичной опухоли и метастазов); ультразвуковое исследование регионарных лимфоузлов и органов брюшной полости, забрюшинного пространства; электрокардиограмма + эхокардиография при поражении перикарда. Организация оказания медицинской помощи Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается: в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти; в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями; на основе настоящих клинических рекомендаций; с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера. При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациентов на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания. В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи либо первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение, биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациента с онкологическими заболеваниями. Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение). При подозрении и/или выявлении у пациентов онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи таких пациентов переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи либо первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения направляет пациента в онкологический диспансер или медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях). Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию. В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента. Показания для госпитализации в медицинскую организацию: 1) при наличии осложнений онкологического заболевания, требующих оказания ему специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме; 2) наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания, угрожающих жизни пациентам; 3) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара; 4) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, дистанционная и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара. Показания к выписке пациента из медицинск ой организаци и: 1) завершение курса лечения, или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условиях отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; 2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях; 3) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациентов в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами – специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод. "},{"id":"doc_6","title":"6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания","content":" Прогностические факторы при мезотелиоме плевры приведены в табл. 4. Таблица 4. Прогностические факторы при мезотелиоме плевры [119, 120, 121]. Параметр Благоприятный прогностический фактор Неблагоприятный прогностический фактор Возраст <75 лет ≥75 лет Боль в грудной клетке Нет Есть Число тромбоцитов <400 ≥400 Гемоглобин ≥14,6 г/дл <11,2 г/дл Потеря массы тела Нет Есть ECOG 0 1–2 Гистологический вариант Эпителиоидный Неэпителиоидный Пол Женский Мужской Лейкоциты <8,3 × 10 9 ≥8,3 × 10 9 Точность диагностики Максимальная Минимальная PD-L1 Отрицательный, <5 % Положительный, ≥5 % "},{"id":"doc_criteria","title":"Критерии оценки качества медицинской помощи","content":" № Критерии качества Оценка выполнения 1. Выполнение КТ органов грудной полости Да/Нет 2. Выполнение диагностической торакоскопии Да/Нет 3. Выполнение хирургического лечения в объеме, соответствующем указанным в рекомендациях Да/Нет 4. Выполнение ЛТ в объеме, соответствующем указанным в рекомендациях Да/Нет 5. Выполнение системной химиотерапии 1-й линии по схеме: цисплатин + пеметрексед Да/Нет 6. Выполнение системной химиотерапии 2-й линии по схеме: цисплатин + гемцитабин Да/Нет 7. Выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала Да/Нет 8. Отсутствие кровотечения в раннем послеоперационном периоде (у пациентов, у которых выполнено хирургическое лечение) Да/Нет 9. Выполнение профилактики осложнений вследствие химиотерапии Да/Нет "},{"id":"doc_bible","title":"Список литературы","content":"-"},{"id":"doc_a1","title":"Приложение А1. Состав рабочей группы","content":" Абдуллаев Амир Гусейнович , д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургического торакального НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Барболина Татьяна Дмитриевна, к.м.н., врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 17 НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, старший лаборант кафедры онкологии ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Болотина Лариса Владимировна, заведующая отделением химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Борисова Татьяна Николаевна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения радиологического НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Бутенко Алексей Владимирович, главный врач НИИ клинической онкологии ФГБУ аппарата управления «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, д.м.н., профессор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Бычков Марк Борисович, д.м.н., профессор, в.н.с. онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 1 НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Владимирова Любовь Юрьевна , д.м.н., профессор, зав. отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России Гамаюнов Сергей Викторович , Заведующий отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Гриневич Вячеслав Николаевич , президент Российского общества онкопатологов, к.м.н., заведующий отделением онкопатологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. Деньгина Наталья Владимировна , к.м.н., заведующая радиологическим отделением Областного клинического диспансера г. Ульяновск. Драпкина Оксана Михайловна , директор Национального медицинского исследовательского центра профилактической медицины, главный внештатный специалист-терапевт Минздрава России, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН. Козлов Николай Александрович, к.м.н., врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Левченко Евгений Владимирович , д.м.н., зав. хирургическим торакальным отделением, зав. научным отделением торакальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Пикин Олег Валентинович , д.м.н., заведующий торакальным хирургическим отделением МНИОИ имени П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, врач-онколог (председатель рабочей группы). Рябов Андрей Борисович , заместитель Генерального директора по хирургии ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Сакаева Дина Дамировна, д.м.н., профессор, заместитель главного врача Башкирского республиканского клинического онкологического диспансера. Снеговой Антон Владимирович , к.м.н., зав. отделением амбулаторной химиотерапии (дневной стационар) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Тузиков Сергей Александрович , д.м.н., профессор кафедры онкологии Сибирского государственного медицинского университета, заведующий торакоабдоминальным отделением НИИ онкологии Томского НМИЦ. Фалалеева Наталья Александровна , заведующий отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Филоненко Елена Вячеславовна , заведующий Центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России Блок по организации медицинской помощи: Геворкян Тигран Гагикович , заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», главный специалист-онколог Московской области. Иванов Сергей Анатольевич, д.м.н., проф. РАН, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Невольских Алексей Алексеевич , д.м.н., заместитель директора по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Хайлова Жанна Владимировна , к.м.н., заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. "},{"id":"doc_a2","title":"Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций","content":" Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-онкологи; врачи-хирурги; врачи-патологоанатомы. Таблица 6. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов диагностики (диагностических вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референтным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные исследования с контролем референтным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа 3 Исследования без последовательного контроля референтным методом или исследования с референтным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 7. Шкала оценки уровней достоверности доказательств для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень достоверности доказательств Расшифровка 1 Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 2 Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай – контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 8. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Уровень убедительности рекомендаций Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) Порядок обновления клинических рекомендаций Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 мес. "},{"id":"doc_a3","title":"Приложение А3. Связанные документы","content":" Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данной клинической рекомендации, можно найти на сайте grls.rosminzdrav.ru и на сайте RUSSCO. "},{"id":"doc_b","title":"Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента","content":" Рис. 1. Алгоритм диагностики и лечения локализованной мезотелиомы плевры Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения диссеминированной мезотелиомы плевры Мезотелиома плевры "},{"id":"doc_v","title":"Приложение В. Информация для пациентов","content":" Своевременное взаимодействие с вашим лечащим врачом и медицинской̆ сестрой̆ по поводу состояния вашего здоровья, являющееся важной̆ составляющей̆ помощи вашей медицинской команде в защите вас в процессе лечения, настолько безопасно, насколько это возможно. Очень важно, чтобы любые симптомы (побочные явления), связанные с лечением, были выявлены и пролечены в самом начале их проявлений, это поможет предотвратить их переход в более тяжелые степени. Вовремя сообщайте врачу об изменениях в состоянии вашего здоровья. При осложнениях химиотерапии необходимо связаться с химиотерапевтом. 1. При повышении температуры тела 38 °C и выше: начать прием антибиотиков по рекомендации лечащего врача. 2. При стоматите: диета – механическое, термическое щажение; частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом; обрабатывать полость рта по рекомендации лечащего врача. 3. При диарее: диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку; можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье. принимать препараты по рекомендации лечащего врача. 4. При тошноте: принимать препараты по рекомендации лечащего врача. "},{"id":"doc_g","title":"Приложение Г.","content":" Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG Название на русском языке: Шкала оценки общего состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG. Оригинальное название: The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS). Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., Carbone P.P. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–655. Тип: шкала оценки. Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т. д.). Содержание (шаблон): Таблица 9. Шкала оценки общего состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG Балл Описание 0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания 1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу) 2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении 3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования 4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели 5 смерть Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале. Приложение Г2. Шкала Карновского Название на русском языке: Шкала Карновского. Оригинальное название (если есть): KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS. Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): [122] Тип: шкала оценки. Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т. д.). Содержание (шаблон): Таблица 10 . Шкала Карновского Шкала Карновского 100 – состояние нормальное, жалоб нет 90 – способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 80 – нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки заболевания 70 – обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе 60 – нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 50 – нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании 40 – инвалид, нуждается в специальной помощи, в том числе медицинской 30 – тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не угрожает 20 – тяжелый больной. Необходимы госпитализация и активное лечение 10 – умирающий 0 – смерть Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале. "}]}
]]>